超声是一种频率>20 kHz的机械波，需要弹性介质传输能量，可以安全地穿透组织而不出现明显衰减。声动力疗法是基于超声发展起来的新兴无创治疗方法，主要利用低强度超声激活声敏剂，促使其产生细胞毒性的活性氧杀伤细胞。与光动力疗法相比，声动力疗法克服了光对深部肿瘤穿透性较低的局限性。此外，它还可以联合光热治疗、化疗、免疫治疗和气体疗法协同治疗肿瘤。文章旨在论述声动力疗法在肿瘤治疗领域的最新进展。
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癌症已成为当今社会人类死亡的主要原因之一，且每年病死人数仍呈上升趋势[1]。虽然化疗和放疗是治疗癌症的主要方法，但其对正常组织的严重不良反应是不可避免的，因此开发一种有效、精确的无创治疗方法十分迫切。声动力疗法（SDT）作为一种新型的无创疗法已获得了广泛研究和探索，其最早由Umemura等于1990年提出，主要采用低强度超声刺激疾病部位，激活富集在此处的声敏剂，进而产生活性氧分子（ROS）。细胞内大量ROS形成可诱发一系列的反应，如线粒体膜电位降低、细胞骨架收缩、染色质凝聚、膜破裂和DNA断裂等，对疾病细胞造成不可逆的损伤。
ROS主要由超声、声敏剂和氧气三部分介导形成。超声作为一种机械波可以安全地穿透组织而不出现明显衰减，但持续和长期的超声照射会产生热量发生热效应。然而，SDT采用的是低强度或剂量分级的短期重复超声照射来聚焦的非热模式，以预防健康的邻近细胞受损[2]。声敏剂的选择对SDT的疗效起着至关重要的作用。不同类型的声敏剂，包括有机分子、无机纳米材料（如压电材料、半导体和金属材料）等，在过去几年里得到了广泛的研究和探索[3,4,5]。传统的有机声敏剂由于其水溶性低、肿瘤特异性差、清除早等缺点，限制了其在肿瘤内的充分滞留，影响了治疗效果[6]。得益于纳米技术的快速发展，多种纳米材料已被制备成声敏剂或声敏剂的纳米载体，极大地提高了声敏剂的靶向性、稳定性及生物安全性[4,7]。肿瘤的缺氧微环境可促进肿瘤血管生成和转移，并是对治疗产生耐药的主要原因之一[8]。在SDT过程中，声敏剂吸收超声的能量将氧气转化为ROS，氧气的消耗加剧了肿瘤的缺氧微环境并极大地限制了SDT的疗效。因此保持肿瘤部位充足的氧气供应是SDT的关键。目前研究人员发现纳米载体（如全氟化碳复合物、血红蛋白等）可装载氧气直接输送至肿瘤部位，并且其中的全氟三丁胺能通过抑制血小板增强红细胞向肿瘤部位浸润以促进氧气传递[9,10]。此外，研究人员将纳米平台中引入具有类似过氧化氢酶作用的材料（如贵金属、金属氧化物等），催化肿瘤内源性过氧化氢（H2O2），使其分解为水和氧气，以原位提高肿瘤内部氧气浓度[4,11,12]。
总之，近年来以SDT为基础的治疗模式得到了大量探索，并且可联合光热疗法（PTT）、化疗、免疫治疗和气体疗法协同治疗，其在肿瘤治疗领域已显示出优异的应用前景。
以血卟啉单甲醚、华卟啉钠、荧光素、竹红菌素为声敏剂的SDT在单独对结直肠癌、胶质瘤、肝癌、乳腺癌及子宫颈癌等肿瘤的治疗中已经取得了良好的效果[3,13,14,15,16]。然而，已报道的声敏剂或装载声敏剂的纳米材料存在制备复杂、过早泄漏、成本高和稳定性差等问题。因此迫切需要设计一种能够产生ROS和氧气的声敏剂来实现高效SDT。Pan等[4]研发了氧自生的双层中空硅酸锰纳米粒，该纳米粒可以在肿瘤微环境中产生氧气克服实体肿瘤缺氧，且其中的锰元素可以被空穴氧化，能提高电子-空穴的分离以扩大ROS产生率，并同时具有超声和磁共振成像的功能，可在双模态成像引导下实行精准SDT治疗。此外，与传统的声发光激活的SDT机制不同，研究人员开发了一种基于压电催化效应的新型SDT，该模式也被称为压电催化疗法[5]。在该模式中，超声被用作微观压力源以在压电材料四方钛酸钡的催化介导下产生ROS。其具体机制为：在超声振动下，电子和空穴被压电分离而导致不配对，从而建立一个强大的内置电场，该电场随后催化了诸如羟基和超氧化物自由基等ROS的形成以原位消灭肿瘤。
化疗是临床肿瘤治疗的一线方法，然而长时间的化疗会促使肿瘤细胞产生耐药性，甚至发展成多重耐药而导致临床结果欠佳。因此精准释放药物、克服耐药性、提高肿瘤对药物的灵敏度已成为肿瘤学研究的热点。有报道显示，单纯超声辐照就可以增强某些化疗药物的抗肿瘤作用[17]。同时，以SDT和化疗协同治疗的方案也获得了研究和探索。Wu等[7]合成了一种装载IR-780和紫杉醇的纳米粒，该粒子在超声辐照下产生大量的ROS，不仅能诱导胶质瘤细胞凋亡，还可以解离对ROS敏感的硫缩酮连接键促使紫杉醇靶向释放，其对小鼠肿瘤模型亦有极强的抑制作用而无明显毒性，可实现SDT过程中可控性地精准释放化疗药物。此外，研究还发现超声诱导的SDT能增强肿瘤血管和细胞膜的通透性，从而提高化疗药物在肿瘤中的浓度和分布[18]。并且基于SDT过程中消耗氧气的特点，有研究将缺氧激活的抗肿瘤药物与SDT相结合以提高疗效。同时，Liu等[19]还发现HB-SDT可逆转耐多柔比星（DOX）癌细胞的多药耐药性，其机制主要是HB-SDT与DOX协同治疗后，产生的ROS可显著促进耐药细胞的凋亡并降低线粒体膜电位，抑制P糖蛋白的表达，增加DOX诱导的线粒体依赖凋亡，从而增强对肿瘤细胞的不良反应。总之，SDT在增强化疗疗效方面具有广阔的应用空间。
PTT是一种实用高效的实体肿瘤消融技术，其原理主要是光敏剂吸收近红外光的能量将其转化为热能，使局部温度升高，最终导致不可逆的细胞损伤[20]。然而由于激光穿透力低的缺点，使其对深部肿瘤的治疗有很大的应用限制。因超声具有穿透深部组织而不产生显著衰减的优点，并且一些材料（如金、IR-780等）具有同时吸收超声和激光能量的特点，以SDT和PTT协同治疗的模式获得了广泛关注[21,22]。在传统的PTT-SDT治疗中，辐照顺序通常是先激光然后再立即进行超声照射。Liang等[23]合成了一种由半导体硫化铜（CuS）和贵金属铂组成的新型材料，其CuS的空心内腔可装载四（4-羧苯基）卟吩（T790）以实施SDT。此外，Pt的沉积不仅提高了光热性能，还可催化内源性过氧化氢产生氧气以产生足量ROS诱导癌细胞凋亡。重要的是，激光产生的热量可加速Pt的催化活性并提高氧气水平，这可进一步促进SDT功效并实现肿瘤的完全灭活且无复发。此外该材料还可实现光声和近红外双模态成像。因此合理地结合SDT和PTT为肿瘤治疗提供了一个新的有效策略。
免疫治疗主要利用免疫系统特异性识别并摧毁肿瘤，而且可以产生免疫记忆，防止肿瘤复发转移，具有持久的抗肿瘤作用，然而其对晚期实体瘤疗效较差。最近有报道显示，SDT过程产生的肿瘤细胞片段可以作为肿瘤抗原的来源，诱导宿主产生抗肿瘤免疫效应[23]。坏死性凋亡能刺激死亡的癌细胞并激活抗肿瘤免疫反应，已经成为一种治疗靶点[24]。近来，Um等[24]研发了一种能诱发坏死凋亡的纳米微泡，用于SDT。超声辐射下，纳米微泡能介导细胞膜崩解有效促进生物活性损伤相关分子模式分子的释放，通过树突细胞的成熟和CD8+细胞毒性T细胞的激活显著提高抗肿瘤免疫。此外，纳米微泡和免疫检查点阻断剂联合应用可使荷瘤鼠模型的原发肿瘤完全消退，并对转移肿瘤也有治疗作用[24]。因此，SDT联合免疫治疗不仅能有效治疗原发性肿瘤，而且能抑制肿瘤的复发。
气体疗法主要是将气体递质输送至特定部位来缓解和治疗疾病。在气体递质家族中，一氧化氮在机体的生理和病理活动中起着重要作用。尤其是在肿瘤治疗领域，高浓度一氧化氮（>1 μmol/L）不仅能显著抑制肿瘤的发生，还能协同增强PTT的疗效[25]。一氧化氮甚至可以与ROS反应生成高活性的过氧亚硝酸盐分子和其他活性氮分子，这些分子可通过引发自由基过氧化反应加剧整体损伤，增强ROS对肿瘤的治疗作用[26]。An等[27]研发了pH/超声双响应的仿生纳米平台，该平台中的硝基硫醇在酸性环境和超声的刺激下能释放一氧化氮，并与SDT产生的ROS反应生成高活性的活性氮分子杀伤肿瘤。此外，超声可通过促进肿瘤血液循环有效缓解肿瘤缺氧，从而提高SDT的治疗效果。由此看来，将气体疗法与SDT相结合在癌症治疗中拥有巨大的应用前景。
综上所述，SDT作为一种新型治疗模式，我们主要论述了其在肿瘤领域的应用进展，除此之外，SDT在对动脉粥样硬化、细菌感染、糖尿病等治疗中亦有着不错的应用价值[28,29,30,31]。然而，大多数声敏剂的生物安全性和ROS产生率较低，使其疗效还不足以取代传统的抗肿瘤治疗方法，因此SDT尚未在临床上得到广泛应用。此外，虽然SDT解决了光动力疗法低穿透的问题，但仍会导致肿瘤缺氧而阻碍其效率的提高，因此，保障肿瘤部位充足的氧气供应仍然是一个需要解决的问题。未来的努力方向必须是开发具有更好ROS生成能力且能产生氧气的新型声敏剂，并合理地将SDT与其他治疗模式相结合来提高其临床应用潜力。虽然仍有许多因素有待优化，我们希望通过系统地论述SDT在肿瘤治疗领域的最新进展，能让更多人了解并完善SDT而使其早日应用于临床。
所有作者均声明不存在利益冲突
