探讨香菇多糖注射液联合重组人血管内皮抑制素在伴腹腔转移胃癌患者治疗中的临床效果。
选择2017年1月至2019年12月在江苏省海安市人民医院治疗的伴腹腔转移胃癌患者80例，根据随机数字表法分为对照组与观察组，每组40例。对照组给予FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）方案化疗联合重组人血管内皮抑制素进行治疗，观察组在对照组基础上联合香菇多糖注射液进行治疗。观察两组患者治疗后近期疗效、治疗前后肿瘤标志物、免疫功能、血管新生相关因子水平以及不良反应。
治疗后，观察组近期有效率为67.5%（27/40），高于对照组的47.5%（19/40）（χ2=4.256，P<0.05）；治疗后两组肿瘤特异性生长因子（TSGF）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原72-4（CA72-4）水平均较治疗前下降，且治疗后观察组TSGF、CEA、CA72-4水平均低于对照组[（48.99±3.14）U/ml比（55.17±3.68）U/ml，t=-8.080，P<0.01；（0.40±0.09）ng/ml比（0.47±0.10）ng/ml，t=-3.291，P=0.002；（3.51±1.14）U/ml比（8.42±2.57）U/ml，t=-11.045，P<0.01]。治疗后两组CD3+细胞比例、CD4+细胞比例及CD4+/CD8+比值均较治疗前下降，且治疗后观察组CD3+细胞比例、CD4+细胞比例及CD4+/CD8+比值均高于对照组[（38.53±5.12）%比（31.82±4.75）%，t=6.076，P<0.01；（25.36±4.39）%比（19.12±3.91）%，t=6.713，P<0.01；1.05±0.24比0.83±0.19，t=4.546，P<0.01]。治疗后两组血管新生相关因子p53、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子β1（TGF-β1）均较治疗前下降，且治疗后观察组p53、VEGF、TGF-β1水平均低于对照组[（132.86±31.24）ng/L比（163.24±33.27）ng/L，t=-4.210，P<0.01；（425.23±36.79）ng/L比（673.57±63.28）ng/L，t=-21.458，P<0.01；（35.87±4.03）ng/ml比（38.26±4.32）ng/ml，t=-2.559，P=0.012]。观察组Ⅲ~Ⅳ级不良反应发生率低于对照组[47.5%（19/40）比62.5%（25/40），χ2=6.142，P<0.05]。
香菇多糖注射液联合重组人血管内皮抑制素治疗伴腹腔转移胃癌患者效果较好，安全有效，值得临床推广。
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胃癌是一种严重威胁人类身体健康与生命安全的恶性消化道肿瘤[1]。胃癌早期起源于胃黏膜上皮，由于早期无明显症状，确诊率较低，大多数患者确诊时已为中晚期，错失了根治性手术机会[2]。对于此类患者化疗成为最主要治疗手段之一，但5年总生存率也不足25%，影响患者远期生存的一个重要因素为腹腔转移，一旦发生远处转移，患者预后较差[3]。近年来有研究证明，重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度）作为一种广谱抗血管生成药物在胃癌的治疗中与化疗联用具有协同抗肿瘤作用[4]。香菇多糖注射液是一种从香菇提取而来的生物反应调节剂，具有促进T、B淋巴细胞增殖的作用，常用作治疗肿瘤的辅助用药，可降低化疗不良反应[5]。本研究应用香菇多糖注射液联合重组人血管内皮抑制素治疗伴腹腔转移胃癌患者，分析其疗效及其对血管新生、免疫功能及凋亡因子的影响。
选取2017年1月至2019年12月我院收治的经病理证实为伴腹腔转移胃癌患者80例，其中男性50例，女性30例，年龄（56±7）岁，年龄范围41~78岁。根据随机数字表法分为对照组与观察组，每组40例。对照组男性26例，女性14例，年龄（58±8）岁，年龄范围42~76岁；观察组男性24例，女性16例，年龄（55±7）岁，年龄范围41~78岁。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准（批准文号：HKL2016039），所有患者均知情同意并签署知情同意书。
纳入标准：经胃镜和组织学检查确诊为胃癌；预期生存时间≥6个月；患者及家属知情同意并签署知情同意书。排除标准：有化疗禁忌证患者；有严重的心、肝、肾功能异常患者。
对照组采用FOLFOX方案化疗：奥沙利铂85 mg/m2，静脉滴注，第1天；亚叶酸钙200 mg/m2，静脉滴注，第1天至第5天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉滴注，第1、2天，600 mg/m2，静脉滴注，第3天至第5天；重组人血管内皮抑制素7.5 mg/m2，静脉滴注3~4 h，第1天至第14天；每3周重复1次，连续治疗3个疗程。观察组在对照组基础上给予香菇多糖注射液1 mg，静脉滴注，3次/周，连续治疗3个疗程。
（1）患者治疗后近期疗效：疗效判定根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）[6]，包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定以及疾病进展，有效率以完全缓解+部分缓解计算。（2）血清中肿瘤标志物：患者于治疗前后空腹抽取外周静脉血5 ml，离心，取上清。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清肿瘤特异性生长因子（TSGF）、癌胚抗原（CEA）、p53、转化生长因子β1（TGF-β1）、血管内皮生长因子（VEGF）表达水平，采用电化学发光法检测糖类抗原72-4（CA72-4）表达水平。（3）免疫功能：采用流式细胞术检测T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）以及B淋巴细胞亚群（CD3- CD19+）变化情况。（4）不良反应：记录患者肝肾损伤、消化道出血情况及白细胞减少、血小板降低情况等。根据世界卫生组织不良反应评价标准[7]，将不良反应分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，以Ⅲ~Ⅳ级为严重不良反应。
采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析。计量资料均呈正态分布，以均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Pearson法。以P<0.05为差异有统计学意义。
观察组近期有效率为67.5%，对照组为47.5%，差异有统计学意义（χ2=4.256，P<0.05）（表1）。
不同方式治疗的伴腹腔转移胃癌患者近期疗效比较[例（%）]
不同方式治疗的伴腹腔转移胃癌患者近期疗效比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 完全缓解 | 部分缓解 | 疾病稳定 | 疾病进展 | 有效 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 观察组 | 40 | 5（12.5） | 22（44.0） | 9（22.5） | 4（10.0） | 27（67.5） |
| 对照组 | 40 | 3（7.5） | 16（42.5） | 10（25.0） | 11（27.5） | 19（47.5） |
注：观察组采用FOLFOX方案联合香菇多糖注射液化疗；对照组采用FOLFOX方案化疗；FOLFOX方案为奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶
两组患者治疗前血清中肿瘤标志物TSGF、CEA、CA72-4水平比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；两组患者治疗后各指标水平较治疗前均下降（均P<0.05）；治疗后观察组血清中肿瘤标志物TSGF、CEA、CA72-4水平均低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）（表2）。
不同方式治疗的伴腹腔转移胃癌患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较（
±s）
不同方式治疗的伴腹腔转移胃癌患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较（±s）
| 组别 | 例数 | TSGF（U／ml） | CEA（ ng ／ml） | CA72-4（U／ml） | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 | 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 | 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 | ||
| 观察组 | 40 | 86.54±4.89 | 48.99±3.14 | 40.866 | <0.01 | 9.89±1.63 | 0.40±0.09 | 36.766 | <0.01 | 37.56±8.72 | 3.51±1.14 | 24.488 | <0.01 |
| 对照组 | 40 | 86.96±4.91 | 55.17±3.68 | 32.767 | <0.01 | 9.76±1.49 | 0.47±0.10 | 39.344 | <0.01 | 38.03±8.53 | 8.42±2.57 | 21.021 | <0.01 |
| t值 | -0.383 | -8.080 | 0.372 | -3.291 | -0.244 | -11.045 | |||||||
| P值 | 0.703 | <0.01 | 0.711 | 0.002 | 0.808 | <0.01 | |||||||
注：TSGF为肿瘤特异性生长因子；CEA为癌胚抗原；CA72-4为糖类抗原72-4；观察组采用FOLFOX方案联合香菇多糖注射液化疗；对照组采用FOLFOX方案化疗；FOLFOX方案为奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶
两组患者治疗前免疫功能指标CD3+、CD4+、CD3- CD19+细胞比例和CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），两组治疗后各指标较治疗前均下降（均P<0.05）；治疗后观察组CD3+、CD4+细胞比例和CD4+/CD8+均高于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），治疗后两组CD3- CD19+细胞比例差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。
不同方式治疗的伴腹腔转移胃癌患者治疗前后免疫功能相关指标比较（
±s）
不同方式治疗的伴腹腔转移胃癌患者治疗前后免疫功能相关指标比较（±s）
| 组别 | 例数 | CD3+细胞比例（%） | CD4+细胞比例（%） | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 | 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 | ||
| 观察组 | 40 | 43.89±5.67 | 38.53±5.12 | 4.437 | <0.01 | 28.13±6.31 | 25.36±4.39 | 2.279 | 0.025 |
| 对照组 | 40 | 44.12±5.89 | 31.82±4.75 | 10.281 | <0.01 | 27.91±6.12 | 19.12±3.91 | 7.655 | <0.01 |
| t值 | -0.178 | 6.076 | 0.158 | 6.713 | |||||
| P值 | 0.859 | <0.01 | 0.875 | <0.01 | |||||
| 组别 | 例数 | CD4+／CD8+ | CD3- CD19+细胞比例（%） | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 | 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 | ||
| 观察组 | 40 | 1.26±0.22 | 1.05±0.24 | 4.079 | 0.001 | 20.13±4.57 | 16.93±3.87 | 3.380 | 0.001 |
| 对照组 | 40 | 1.25±0.21 | 0.83±0.19 | 9.380 | <0.01 | 20.11±4.62 | 17.11±3.64 | 3.226 | 0.002 |
| t值 | 0.208 | 4.546 | -0.018 | -0.214 | |||||
| P值 | 0.836 | <0.01 | 0.985 | 0.831 | |||||
注：观察组采用FOLFOX方案联合香菇多糖注射液化疗；对照组采用FOLFOX方案化疗；FOLFOX方案为奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶
两组患者治疗前血清中p53、VEGF、TGF-β1水平比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；两组治疗后各指标较治疗前均下降（均P<0.05），观察组下降更明显（均P<0.05）（表4）。
不同方式治疗的伴腹腔转移胃癌患者治疗前后新生血管相关因子水平比较（
±s）
不同方式治疗的伴腹腔转移胃癌患者治疗前后新生血管相关因子水平比较（±s）
| 组别 | 例数 | p53（ ng ／L） | VEGF（ ng ／L） | TGF-β1（ ng ／ml） | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 | 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 | 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 | ||
| 观察组 | 40 | 226.51±44.36 | 132.86±31.24 | 10.917 | <0.01 | 1 059.82±121.26 | 425.23±36.79 | 31.673 | <0.01 | 42.87±4.56 | 35.87±4.03 | 5.363 | <0.01 |
| 对照组 | 40 | 225.19±43.86 | 163.24±33.27 | 7.117 | <0.01 | 1 065.27±125.49 | 673.57±63.28 | 17.627 | <0.01 | 41.03±4.53 | 38.26±4.32 | 2.799 | <0.01 |
| t值 | 0.134 | -4.210 | -0.198 | -21.458 | 1.810 | -2.559 | |||||||
| P值 | 0.894 | <0.01 | 0.844 | <0.01 | 0.074 | 0.012 | |||||||
注：VEGF为血管内皮生长因子；TGF-β1为转化生长因子β1；观察组采用FOLFOX方案联合香菇多糖注射液化疗；对照组采用FOLFOX方案化疗；FOLFOX方案为奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶
观察组Ⅲ~Ⅳ级不良反应的发生率为47.5%（19/40），对照组为62.5%（25/40），两组差异有统计学意义（χ2=6.142，P<0.05）。
目前临床对于晚期胃癌尚无十分有效的治疗方法，主要以放疗、化疗为主。但临床常用化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也会引起机体的各种不良反应，严重损害患者自身免疫力，使患者生命质量受到严重影响。随着医疗水平的不断提高，临床不但要追求治疗效果的提高，还要追求患者生命质量的改善，特别在癌症不能被治愈的情况下，患者生命质量更是评价治疗方案的重要指标之一；因此在胃癌晚期治疗中，选择疗效确切、不良反应小且能提高患者免疫功能的药物与治疗方案尤为重要[8]。恩度为重组人血管内皮抑制素，是一种由我国自主研发的抗肿瘤一线药物，其不但具有抑制肿瘤生长、转移、侵袭等作用，还可促进内皮细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成。香菇多糖注射液是一种从香菇中提取而来的生物反应调节剂，它不仅可以增强对抗原刺激的免疫反应，还可以恢复受抑制的辅助性T淋巴细胞，同时还具有增效减毒的作用，常用来作为治疗肿瘤的辅助用药，以减轻化疗带来的不良反应。香菇多糖注射液可显著增加患者机体免疫力，减轻患者化疗引起的不良反应，同时提高患者生命质量和用药依从性[9]。有研究指出，香菇多糖注射液可以在胃癌进展期减轻化疗带来的不良反应，缓解临床症状[10]。本研究中，观察组近期有效率高于对照组，治疗后观察组患者血清中各肿瘤标志物水平较对照组下降更显著，同时治疗后两组免疫功能各指标均有所下降，但对照组下降更显著，表明香菇多糖注射液具有增效减毒、提高免疫力的作用，与上述研究结果基本一致。
相关研究报道，当肿瘤长径>2 mm时，肿瘤微环境提供的氧和营养无法供应肿瘤生长所需，此时肿瘤生长将依赖于新生血管的形成，因此可以通过降低新生血管的生成来抑制肿瘤的生长、侵袭和转移[11]。p53是目前发现的与人类肿瘤关系最密切的一种基因，当突变型p53比例是野生型p53的10倍以上时，细胞恶性转化的可能性极大增加[12]。VEGF是一种高特异性的促血管内皮细胞生长的因子，可促进肿瘤血管生成[13]。TGF-β是一种多功能免疫抑制因子，在肿瘤的发生、发展中有双重作用：在肿瘤的起始阶段，TGF-β具有抑癌作用，随着病情进展，TGF-β还可以促进肿瘤血管生成，形成有利于肿瘤浸润和微转移的环境[14]。本研究中，两组患者治疗前血清中p53、VEGF、TGF-β1水平差异均无统计学意义，治疗后各指标较治疗前均有所下降，且观察组下降更显著。本研究中观察组Ⅲ~Ⅳ级不良反应发生率低于对照组，可能与香菇多糖注射液对化疗具有增效减毒作用有关。
综上，香菇多糖注射液联合重组人血管内皮抑制素用于胃癌伴腹腔转移患者的治疗，可以有效提高患者免疫功能、减轻化疗带来的不良反应、抑制血管新生，疗效确切。但本研究样本量不足，所得结论仍需扩大样本量进一步深入研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
