胃癌是来源于胃黏膜上皮细胞的消化道常见肿瘤，病理类型以腺癌居多，其治疗方案是根据分期和病理类型决定的。目前胃癌的治疗方式包括通过胃镜或外科手术切除肿瘤、化疗和放疗等。尽管胃癌的治疗策略取得了进展，但治疗效果仍不理想。免疫治疗具有精准作用于肿瘤微环境和应答持久的特点，已经成为包括胃癌在内的各种肿瘤的治疗方法。
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胃癌的发病率居于全球恶性肿瘤的第五位，位居肿瘤死亡率的第三位[1]。我国是胃癌的高发国家，大多数患者确诊时已属晚期，5年总生存率仅为46%[2]。免疫治疗是继手术、化疗、放疗后新的治疗手段，它通过诱导、增强或抑制免疫应答反应达到治疗效果。目前，胃癌免疫治疗方法主要包括接种肿瘤疫苗、过继性细胞治疗和免疫检查点抑制剂疗法。现对上述治疗方法的新进展进行综述。
肿瘤疫苗是通过调节抗原提呈细胞与T细胞的相互作用，来增强和完善免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。肿瘤疫苗主要有全肿瘤细胞疫苗、肽疫苗、DNA疫苗、树突细胞（DC）疫苗、病毒载体疫苗。全肿瘤细胞疫苗的多数抗原与正常细胞共享、特异性低，DNA疫苗转染率低、免疫原性弱，故二者均已逐渐淡出临床。
肽疫苗是通过肿瘤抗原衍生的多肽刺激肿瘤特异性T细胞而发挥作用的[3]。OTSGC-A24肿瘤疫苗是针对FOXM1、DEPDC1、KIF20A、URLC10和VEGFR1的HLA-A * 24：02结合肽疫苗混合物。关于该疫苗，Sundar等[4]进行的Ⅰ～ⅠB期临床试验（NCT01227772，新加坡国立大学医院）显示，OTSGC-A24结合肽疫苗在胃癌治疗中安全性及耐受性较好，该试验入组的队列均未出现剂量限制性毒性。此外，研究表明Toll样受体激动剂7和针对胃癌7抗原构建的单克隆肽疫苗是一种新型有效的胃癌疫苗[5]，该疫苗的构建方法为疫苗的设计提供了思路。
DC疫苗是负载肿瘤细胞裂解物、抗原肽、DNA或mRNA的疫苗，其通过激活细胞毒性T细胞（CTL）而发挥作用。DC疫苗已逐渐成为很有前途的疫苗。一项针对晚期乳腺癌、卵巢癌和胃癌的Ⅰ、Ⅱ期研究表明，接种Wilm肿瘤基因1多肽负载的DC疫苗是晚期癌症的潜在治疗方法[6]。
过继性细胞治疗是通过获取患者体内的免疫细胞，根据肿瘤相关抗原靶标的性质，在体外诱导出具有杀伤肿瘤能力的细胞，再过继回输给患者的方法。目前，用于治疗肿瘤的过继性细胞有自然杀伤（NK）细胞、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、细胞因子激活的杀伤（CIK）细胞等。
NK细胞是天然免疫的效应细胞，其活性受抑制性和激活性受体调节。生理条件下，抑制性杀伤细胞免疫球蛋白样受体与人白细胞抗原Ⅰ（HLA-Ⅰ）相互作用，从而抑制NK细胞的细胞毒作用。当HLA-Ⅰ表达下调时，抑制信号减弱，从而NK细胞被活化，此时通过穿孔素和颗粒酶等相关机制可使肿瘤细胞死亡。而胃癌患者的NK细胞表型呈抑制状态，其数量、亚群、细胞因子和细胞毒作用是降低的[9]，故活化的NK细胞有利于发挥抗肿瘤作用。
Mimura等[10]的研究表明，体外扩增的NK细胞对胃癌有较强的杀伤作用。Sakamoto等[11]进行的Ⅰ期临床试验（UMIN000007527）显示，包括3例胃癌在内的晚期消化道肿瘤患者在接受自体扩增NK细胞治疗时均未出现3级以上的治疗相关不良事件，故安全性和耐受性好。Ishikawa等[12]进行的Ⅰ期临床试验（UMIN000013378）显示，从胃癌或结直肠癌患者扩增的NK细胞在体外结合IgG1抗体后显示出较强的细胞毒作用。故过继性NK细胞联合IgG1抗体可增强细胞毒作用，但仍需扩大病例进一步研究。此外，Wu和Huang[13]的研究显示，人表皮生长因子受体2（HER2）特异性CAR表达的NK-92/5.137.z细胞在体内外有很强的抗肿瘤活性。因此，扩增临床级的NK细胞是治疗胃癌的一种潜在的有效方法。
CAR-T通过肿瘤细胞抗原的释放、提呈及抗原提呈细胞和T细胞的激活，效应细胞渗透到肿瘤微环境，从而对肿瘤细胞产生识别和发挥细胞毒性作用。在实体瘤中，因免疫抑制微环境和缺乏相应的趋化因子受体，CAR-T转移和浸润到肿瘤部位受限[14,15,16]。故选择有效的靶点是CAR-T治疗关键。研究表明，抗原HER2、CEA、MUC1、EpCAM、CLDN18.2、MSLN、NKG2D和FOLR1是CAR-T治疗的有效靶点[17]。目前，CLDN18.2[NCT04404595、科济生物（上海）有限公司]和MSLN（NCT03941626、深圳市宾德生物有限公司）开发的靶向CAR-T的临床试验正在进行中，以评估其在胃癌治疗中的安全性及有效性。期待CAR-T对胃癌有可观的疗效。
免疫检查点抑制剂针对肿瘤细胞、抗原提呈细胞和T细胞之间的共抑制信号，激活T细胞而发挥抗肿瘤作用的。免疫检查点分子主要有程序性死亡受体1（PD-1）、细胞毒性T细胞相关抗原4（CTLA-4）以及其他检查点分子（如TIM3、B7H3、Vista、LAG3和TIGIT）[20]。这些检查点分子正作为肿瘤免疫治疗的潜在靶点进行评估。
PD-1通常表达于活化的免疫细胞上，其与程序性死亡受体配体1（PD-L1）、PD-L2结合可产生共抑制信号。现有数据表明，约65%胃癌患者的病理组织中可检测到PD-L1[21]，其与PD-1相互作用有利于逃避免疫监视。因此，阻断二者的结合利于发挥抗肿瘤作用。目前，PD-1的免疫检查点抑制剂主要有帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）。
帕博利珠单抗是一种选择性的人源化免疫球蛋白G4κ单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1或PD-L2的结合[22]。2017年被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗二线及以上的复发晚期或转移性胃及胃食管癌患者。
Shitara等[23]进行的KEYNOTE-061试验显示，帕博利珠单抗对晚期胃癌或胃食管癌患者有较好的安全性，其3～5级治疗相关不良事件发生率低于紫杉醇治疗组（14%比35%）。Janjigian等[24]进行的Ⅱ期临床试验显示，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗对HER2阳性转移性胃食管癌有较好的疗效，37例患者中有26例均6个月无进展生存（PFS）。目前评估帕博利珠单抗在胃癌中疗效的试验正在进行中，如NCT03257163、NCT04099641等。
纳武利尤单抗是一种针对PD-1的人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体，已被批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和其他肿瘤（如小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌等）。
Kang等[25]进行的Attraction-2试验（NCT02267343，日本Ono Pharmaceutical公司）显示，纳武利尤单抗治疗晚期胃癌和胃食管癌有较好的疗效，其12个月总生存（OS）率高于安慰剂组（26.6%比10.9%）。Boku等[26]针对晚期胃癌进行的Attraction-4试验（NCT02746796，日本Ono Pharmaceutical公司）分为两阶段。第一阶段研究结果显示，纳武利尤单抗+Sox与纳武利尤单抗+CapeOX两组的中位PFS期分别为9.7个月和10.6个月。目前该试验的第二阶段主要比较纳武利尤单抗+Sox/CapeOX与安慰剂+Sox/CapeOX治疗的OS和PFS的差别。关于纳武利尤单抗联合治疗的多项试验正在进行，如NCT03044613、NCT03006705等。
CTLA-4是免疫反应的重要负性调节因子，是共激活受体CD28的同系物。当T细胞受体与抗原提呈细胞上HLA分子呈递的同源抗原结合后，CD28与其配体B7结合，使T细胞增殖并分泌细胞因子。生理情况下，CTLA-4对B7的亲和力大于CD28，故细胞增殖减弱且细胞因子分泌减少[27]。因此，阻断这一作用可维持和增强T细胞免疫反应，从而对抗肿瘤细胞。目前CTLA-4免疫检查点抑制剂主要有伊匹单抗（ipilimumab）和替西木单抗（tremelimumab）。
伊匹单抗是一种完全人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，能促进T细胞活化和抗肿瘤作用[28]。2009年已被批准用于晚期恶性黑色素瘤。Bang等[29]的研究（NCT01585987，美国Bristol-Myers Squilbb公司）显示，伊匹单抗与维持方案治疗晚期或转移性胃及胃食管癌患者的疗效无明显差异。目前，关于伊匹单抗尚有多项临床试验正在进行中，如NCT03784040、NCT04249739等。
替西木单抗是一种完全人源化IgG2单克隆抗体，已成功用于治疗转移性黑色素瘤。在一项针对转移性胃和食管腺癌患者的Ⅱ期临床试验中，替西木单抗作为二线治疗方案时的反应率偏低，但结果显示有1例患者的生存时间明显延长[30]。此外，替西木单抗与其他药物联合使用的临床试验正在进行中，如NCT03751761、NCT03959293。
综上所述，胃癌的恶性程度高、预后差。放化疗和靶向治疗可改变免疫抑制的微环境，且与免疫检查点抑制剂联合使用可发挥协同作用。多项临床试验显示，免疫治疗具有良好的安全性和持久的免疫应答。故传统治疗方法联合免疫治疗是胃癌治疗的趋势。而针对免疫治疗加入的时序、药物组合的选择、联合治疗剂量的选择、治疗相关不良事件的管理以及预测临床疗效生物标志物的选取等问题都有待于进一步研究，但其在胃癌的治疗中展现出较好的前景。
所有作者均声明不存在利益冲突
