探讨安罗替尼在老年广泛期小细胞肺癌患者一线治疗中的效果及安全性。
回顾性分析2018年10月至2019年12月河南大学淮河医院经病理及影像学诊断为广泛期小细胞肺癌的28例老年（≥65岁）患者的临床资料。患者应用安罗替尼10 mg，1次/d，口服2周、休息1周，3周为1个周期。每2个周期行疗效评价，统计患者总生存时间、近期疗效及不良反应等。
28例患者中，部分缓解11例，疾病稳定9例，疾病进展8例，客观缓解率为39.3%（11/28），疾病控制率为71.4%（20/28）。所有患者中位无进展生存时间为4.9个月，中位总生存时间为8.2个月，不良反应主要为高血压（15例，53.6%）、贫血（10例，35.7%）、中性粒细胞减少（11例，39.3%）、腹泻（8例，28.6%）、手足综合征（7例，25.0%）；3～4级不良反应发生率为14.3%（4/28）。
安罗替尼一线治疗无法耐受化疗的老年广泛期小细胞肺癌患者可以相对延长生存期，提高生命质量，不良反应可耐受。
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小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度较高的肿瘤，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐广泛期SCLC应用免疫治疗±依托泊苷联合铂类，一线治疗敏感性较高[1]，但是缓解期不长；临床初诊为肺癌的患者大部分是老年人，对化疗的耐受性较差，一线治疗方案选择受到很大限制[2]。安罗替尼是我国自主研发的一种小分子抗血管生成的靶向药物，可有效抑制血管内皮生长因子受体等多个靶点，能够抑制肿瘤新生血管生成。安罗替尼已被美国食品药品管理局批准为治疗卵巢癌的孤儿药[3]，并且被中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于治疗肺癌[4,5]，相关临床试验初步显示安罗替尼对肝细胞肝癌、软组织肉瘤、食管癌、卵巢癌、胆管细胞癌等均有一定的临床疗效[6,7,8,9]。本研究探讨安罗替尼单药在无法耐受化疗的老年广泛期SCLC患者一线治疗中的疗效及安全性。
回顾性分析2018年10月至2019年12月我院经组织病理学及影像学确诊的28例老年（≥65岁）广泛期SCLC患者的临床资料，患者中位年龄73岁（65～79岁），均拒绝进行化疗或有化疗禁忌证。患者肝肾功能、心电图、心脏超声等检查结果均能满足临床用药要求，无安罗替尼服用的禁忌证，在治疗前均签署靶向药物治疗同意书。其中男性22例，女性6例；65～75岁23例，>75岁5例；美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～1分22例，2分6例；有吸烟史19例；伴脑转移6例；转移病灶<3个16例。本研究符合《赫尔辛基宣言》的相关要求。
所有患者均予盐酸安罗替尼胶囊10 mg/d，1次/d，晨起空腹口服或随餐口服；连服2周，停服1周，3周为1个周期，直到疾病进展（PD）或不能耐受不良反应而停药。所有患者每天监测血压变化；每2周检查血常规、尿常规、肝功能、凝血功能、肾功能、肿瘤标志物、甲状腺功能等；每2个月进行影像学检查，评估病灶变化。如果影像学提示PD，需要停止治疗；如果出现≥3级不良反应，需要暂时停药，对症处理至不良反应<3级，剂量调整至8 mg再开始治疗。
所有患者2个周期治疗后进行影像学评估，此后每2个周期进行1次影像学评估。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版进行近期疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和PD。客观缓解率（ORR）以CR+PR计算；疾病控制率（DCR）以CR+PR+SD计算。根据美国国立癌症研究所常见药物不良反应评价标准（NCI CTCAE）4.0版评估患者不良反应并进行分级。
采用住院病历、门诊复查、电话、微信等方法进行随访，随访至患者PD、死亡或失访，随访截至2020年10月1日。无进展生存（PFS）定义为从服用安罗替尼第1天至PD或任何原因导致死亡或末次随访的时间；总生存（OS）定义为从服用安罗替尼治疗的第1天至死亡或末次随访的时间。
患者均完成至少1个周期治疗，均能够进行疗效评价。28例患者中，PR 11例，SD 9例，PD 8例，ORR为39.3%（11/28），DCR为71.4%（20/28）。患者的中位PFS时间为4.9个月，中位OS时间为8.2个月。
患者不良反应主要为高血压（15例，53.6%）、贫血（10例，35.7%）、中性粒细胞减少（11例，39.3%）、腹泻（8例，28.6%）、手足综合征（7例，25.0%）；3～4级不良反应发生率为14.3%（4/28），包括高血压、厌食及手足综合征，通过调整药物剂量后均得到缓解。其他不良反应包括高脂血症4例，氨基转移酶升高4例，声音嘶哑3例，甲状腺功能低下3例，Q-T间期延长2例，血小板减少2例，肾损伤2例，咯血1例，不良反应经对症处理后均未影响治疗。
SCLC是肺癌中侵袭性最强的亚型，占肺癌的15%～20%[10,11]。即使接受了常规放化疗，SCLC患者的5年OS率低于5%，平均OS期仅为2～4个月[12,13]。SCLC的主要危险因素是吸烟，也与该疾病的高突变负荷相关[14]。SCLC目前主要的治疗方案是化疗或化疗联合免疫治疗，但老年患者由于体质较差、基础病多、不愿意接受化疗等因素，导致生存时间缩短。
安罗替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，能够靶向抑制多种靶点，从而抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长[15]。基于ALTER 0303研究，CFDA批准安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌三线治疗[5]。有研究报道安罗替尼作为SCLC三线或其他治疗方法的Ⅱ期临床试验（ALTER 1202）结果[16]。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DCR、生命质量和安全性。安罗替尼组中位PFS时间为4.3个月，而安慰剂组仅为0.7个月（HR＝0.19，P<0.000 1）。安罗替尼组和安慰剂组中位OS时间分别为7.3、4.9个月。安罗替尼组DCR为71.6％，安慰剂组为13.2％。该研究中观察到的不良反应特征类似于先前在非小细胞肺癌中进行的研究，3～4级不良反应发生率略高于安慰剂组，以咯血为表现形式的出血不良反应是最严重的并发症，发生在4例患者中，只有1例需要治疗干预，治疗后病情稳定。该研究另一亮点是PFS亚组分析中，对于存在脑转移和三线治疗的患者获益更为明显，脑转移患者PFS时间延长3个月，三线治疗患者PFS时间延长3.4个月。
本研究结果显示，ORR为39.3%，DCR为71.4%，患者的中位PFS时间为4.9个月，中位OS时间为8.2个月。提示单药安罗替尼能改善晚期SCLC患者的生存期和生命质量，是晚期、高龄、无法耐受化疗的广泛期SCLC患者一种较为理想的治疗方案，并且不良反应可控，但本研究样本量偏小，安罗替尼远期疗效和安全性还需要大样本临床试验进一步验证。
所有作者均声明不存在利益冲突
