• 点赞 0
  • 分享 0
• 党为人民谋健康的100年 •
长链非编码RNA及环状RNA在胆管癌中的研究进展
肿瘤研究与临床, 2021,33(8) : 561-564. DOI: 10.3760/cma.j.cn115355-20210109-00015
摘要

胆管癌起病隐匿且缺乏早期诊断标志物，大多数患者在确诊时已处于疾病晚期。目前手术治疗是胆管癌患者的首选方案，但手术也会面临着风险大、难点多等问题。近年研究发现，长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）具有调节胆管癌细胞增殖、转移、侵袭、上皮间质转化及耐药性等功能。文章综述lncRNA和circRNA在胆管癌发生、发展机制中的潜在调控作用，以期为胆管癌的早期诊断、靶向治疗及患者预后评估提供临床借鉴。

引用本文: 史武江, 王健岗, 王东升, 等.  长链非编码RNA及环状RNA在胆管癌中的研究进展 [J] . 肿瘤研究与临床, 2021, 33(8) : 561-564. DOI: 10.3760/cma.j.cn115355-20210109-00015.
参考文献导出:   Endnote    NoteExpress    RefWorks    NoteFirst    医学文献王
扫  描  看  全  文

正文
作者信息
基金 0  关键词  0
English Abstract
评论
阅读 0  评论  0
相关资源
引用 | 论文 | 视频

版权归中华医学会所有。

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。

除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。

胆管癌是来源于胆道上皮系统的恶性肿瘤，起病隐匿，早期诊断较为困难，且缺乏敏感性的诊断标志物，致使许多患者丧失手术治疗的机会[1]。即使采用放疗或化疗，也达不到理想的治疗预期[2]。长链非编码RNA（lncRNA）是一类长度≥200个核苷酸的不具有蛋白编码功能或仅有部分短肽编码能力的非编码RNA亚群[3]。lncRNA在细胞中广泛分布并参与调节蛋白质活性及调控基因表达、染色质重塑等各种生物学过程[4]。环状RNA（circRNA）为无3'和5'末端的共价闭环结构，这种稳定的特殊闭环结构使circRNA能抵抗核糖核酸外切酶的降解作用，参与转录调控与选择性剪接、与RNA结合蛋白相互结合、翻译蛋白质等生物学过程[5]。lncRNA及circRNA对诊断、治疗胆管癌及判断胆管癌患者预后有重要作用。文章就lncRNA及circRNA在胆管癌中的研究进展进行介绍。

1　lncRNA在胆管癌中的表达及作用

有研究显示，lncRNA表达及功能异常参与胆管癌细胞的增殖、转移、上皮间质转化（EMT）、细胞干性、耐药等各种生物学行为，同时大部分lncRNA可作为胆管癌潜在的诊断及预后标志物。

1.1　lncRNA与胆管癌细胞增殖、转移和侵袭

迅速增殖、转移和侵袭是恶性肿瘤细胞的重要生物学行为，大部分lncRNA与这些特点密切相关，其中AFAP1- AS1、ASAP1- IT1、CCAT1、CCAT2、H19、HULC、LINC01296、NEAT1、PANDAR、SNHG1、Sox2ot、SPRY4-IT1、TP73-AS1、FLVCR1-AS1、ATB、EPIC1、LINC01061、LMCD1-AS1、DANCR、NNT-AS1、PVT1、LINC00261、HOTAIR、lnc-PKD2-2-3、LOXL1-AS1、TUG1、UCA1、MIAT、ZFAS1、Linc00473、SNHG6等lncRNA过表达时可促进胆管癌细胞增殖、转移和侵袭[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27]。Xu等[8]研究结果显示胆管癌细胞中lncRNA SPRY4-IT1的表达高于正常胆管上皮细胞；抑制SPRY4-IT1的表达可使胆管癌HuCCT1和RBE细胞的增殖、转移以及侵袭能力减弱。Wang等[24]应用质粒过度表达lncRNA DANCR，可促进胆管癌细胞增殖、转移和侵袭；进一步研究证实DANCR可通过与zeste同源物增强子2结合，通过催化FBP1启动子区域的组蛋白H3赖氨酸27位三甲基化（H3K27me3）实现FBP1的表达抑制。

上述lncRNA的异常表达和功能异常可使胆管癌细胞增殖、转移和侵袭的能力增强，但也有极少部分lncRNA（FENDRR、LINC01714、MEG3、MIR22HG）在癌细胞中异常表达及功能异常时使细胞的增殖、转化和侵袭的能力减弱[28,29,30,31]。Shen等[29]观察到过表达lncRNA LINC01714时可降低胆管癌HuCCT1细胞的存活率，沉默LINC01714时则提高HuCCT1细胞的存活率，证实了该基因过表达能抑制胆管癌细胞的增殖、转移和侵袭；并证实了LINC01714抑制胆管癌细胞蛋白酶体依赖性的FOXO3蛋白降解，从而减弱胆管癌细胞增殖、转移和侵袭的能力。

1.2　lncRNA与EMT

EMT是上皮细胞逐渐具有间质细胞的细胞结构和功能特征的可逆性过程。EMT可以促进肿瘤细胞转移和侵袭，加快肿瘤进展，是各种肿瘤细胞转移的关键步骤。

部分lncRNA参与胆管癌细胞中的EMT过程，包括CCAT2、SPRY4-IT1、lncRNA-ATB、CCAT1、PANDAR、DANCR、NNT-AS1、LINC00261、ASAP1-IT1、ZFAS1、TUG1、H19、HOTAIR、MEG3、NEAT1、UCA1等[6,8,11,14,15,17,18,21,25,26,30,31]。Xu等[6]研究结果表明lncRNA CCAT2在正常组织的表达水平低于胆管癌组织，沉默CCAT2能诱导细胞凋亡及逆转胆管癌细胞EMT过程。Gu等[15]通过研究发现lncRNA NNT-AS1在胆管癌组织中过表达，并通过小干扰RNA（siRNA）外源性降低该基因的表达，胆管癌细胞的增殖及侵袭、转移能力受到抑制；进一步实验研究证实了NNT-AS1的调控靶点为miRNA-203，NNT-AS1过度表达导致miRNA-203的低表达，从而降低E钙黏蛋白的水平来促进EMT进程。

1.3　lncRNA与化疗耐药性

胆管癌的现行标准一线化疗方案为吉西他滨联合顺铂。lncRNA lnc-PKD2-2-3、LINC01714、NEAT1可调节癌细胞对化疗药物的耐受性[18,29,32]。Shen等[29]同时对LINC01714过表达与低表达的两类胆管癌小鼠使用吉西他滨化疗，发现过表达LINC01714时可增高FOXO3蛋白水平及降低FOXO3的磷酸化水平，降低吉西他滨处理CCLP1细胞的半数抑制浓度，过表达LINC01714可降低癌细胞对吉西他滨的耐药性。

1.4　lncRNA与预后

部分lncRNA可作为胆管癌患者预后的判断因素，但其受肿瘤大小、血管浸润、分期等因素的影响，包括AFAP1-AS1、ASAP1-IT1、MIR22HG、TUG1、ZFAS1[11,18,21]。Li等[21]发现lncRNA ZFAS1在胆管癌细胞中过表达，且ZFAS1的表达增强与侵犯的淋巴结、TNM分期及术后复发有关，胆管癌患者总生存率与ZFAS1的表达水平呈负相关，ZFAS1可作为胆管癌患者预后的判断因素。

部分lncRNA可作为胆管癌患者预后的独立判断因素，其不受肿瘤大小、血管浸润、分期等因素的影响，包括CCAT2、SPRY4-IT1、CCAT1、PANDAR、NNT-AS1、LINC00261、LOXL1-AS1、Linc00473、HOTAIR、SOX2-OT、MEG3、UCA1[6,8,11,17,19,22,26,27,30,31]。Xu等[6]研究发现CCAT2在胆管癌中的表达强于正常胆管组织；胆管癌患者总生存率与CCAT2的表达水平呈负相关，Cox多因素回归分析证实CCAT2可作为胆管癌患者不良预后的独立预测指标。

1.5　lncRNA与肿瘤细胞干性

肿瘤干细胞是一种极具侵袭性的肿瘤细胞亚群，能促进肿瘤发展、转移以及复发，多表达CD133及CD44。Qiu等[18]发现胆管癌组织中lnc-PKD2-2-3的表达上调，过表达lnc-PKD2-2-3可使胆管癌TFK-1和Huh-28细胞中CD44、CD133和OCT4的表达上调，且增加CD44+ CD133+细胞比例。并发现lnc-PKD2-2-3在胆管癌干细胞中的表达高于正常胆管癌细胞，表明lnc-PKD2-2-3可能是胆管癌肿瘤干细胞的潜在标志物。

2　circRNA在胆管癌中的表达及作用

Xu等[33]研究发现circ-CCAC1在胆管癌细胞及细胞外囊泡中过表达。同时细胞外囊泡中的circ-CCAC1可破坏内皮细胞的完整性，从而促进血管生成；随后发现YY1在胆管癌细胞中过表达，且circ-CCAC1的表达与YY1呈正相关，并证实YY1是circ-CCAC1在胆管癌细胞中的作用靶点。证实了circ-CCAC1的表达可作为胆管癌患者预后的独立判断因素。

研究分析发现hsa_circ_0001649在胆管癌组织中的表达低于周围正常组织，且该基因的下降程度与肿瘤大小及分化程度相关，hsa_circ_0001649低表达时可使癌细胞增殖、转移和侵袭的能力增强[34]。还有研究发现hsa_circ_0005230在胆管癌细胞中的表达高于周围正常组织，过表达该基因可促进胆管癌HuCCT1和KMBc细胞的增殖、转移、侵袭，并抑制癌细胞凋亡[35]。miRNA-1238和miRNA-1299为该基因的调控靶点，hsa_circ_0005230通过海绵化miRNA-1238和miRNA-1299发挥致癌作用。Lu和Fang[36]发现circ-SMARCA5在胆管癌组织中的表达低于周围正常组织，circ-SMARCA5的表达与胆管癌TNM分期及CA199的异常状态呈负相关；过表达circ-SMARCA5可降低肿瘤细胞对顺铂和吉西他滨的耐药性；随后单因素及多因素Cox回归分析表明，circ-SMARCA5可作为胆管癌患者的独立预后指标。Wang等[35]通过与正常胆管组织相比，发现胆管癌组织中hsa_circ_0000284的表达水平上调，且上调程度与肿瘤分化程度、TNM分期、淋巴结浸润有关。通过短发夹RNA（shRNA）降低hsa_circ_0000284的表达后，可促进癌细胞的增殖、转移和侵袭。另有研究发现circ-Cdr1as在胆管癌细胞中表达上调，其上调的程度与肿瘤TNM分期、淋巴结浸润程度以及术后复发相关；此外，Cdr1as的表达程度与胆管癌患者总生存期呈负相关；经多因素Cox回归分析发现，circ-Cdr1as表达可作为胆管癌患者的独立预后因素[37]。

3　小结与展望

目前对lncRNA和circRNA在胆管癌中的研究还处在初步阶段，许多与胆管癌相关的lncRNA和circRNA尚未发现，且lncRNA及circRNA在肿瘤干细胞、细胞外囊泡等方面的研究不够深入；同时由于基因技术的限制，不能将全部lncRNA和circRNA的实验室研究成果运用于临床治疗以及判断患者预后。因此可以采用高列阵和高通量测序等先进技术，进一步发现和深入研究胆管癌相关lncRNA和circRNA，为胆管癌的治疗和诊断提供更多的思路。

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献
[1]
RizviS, KhanSA, HallemeierCL，et al. Cholangiocarcinoma- evolving concepts and therapeutic strategies[J]. Nat Rev Clin Oncol，2018，15(2):95-111. DOI：10.1038/nrclinonc.2017.157.
[2]
AlbertsSR, GoresGJ, KimGP，et al. Treatment options for hepatobiliary and pancreatic cancer[J]. Mayo Clin Proc，2007，82(5):628-637. DOI：10.4065/82.5.628.
[3]
WangKC, ChangHY. Molecular mechanisms of long noncoding RNAs[J]. Mol Cell，2011，43(6):904-914. DOI：10.1016/j.molcel.2011.08.018.
[4]
WuR, SuY, WuH，et al. Characters，functions and clinical perspectives of long non-coding RNAs[J]. Mol Genet Genomics，2016，291(3):1013-1033. DOI：10.1007/s00438-016-1179-y.
[5]
HanB, ChaoJ, YaoHH. Circular RNA and its mechanisms in disease：from the bench to the clinic[J]. Pharmacol Ther，2018，187:31-44. DOI：10.1016/j.pharmthera.2018.01.010.
[6]
XuY, YaoY, QinW，et al. Long non-coding RNA CCAT2 promotes cholangiocarcinoma cells migration and invasion by induction of epithelial-to-mesenchymal transition[J]. Biomed Pharmacother，2018，99:121-127. DOI：10.1016/j.biopha.2018.01.061.
[7]
YuY, ZhangM, WangN，et al. Epigenetic silencing of tumor suppressor gene CDKN1A by oncogenic long non-coding RNA SNHG1 in cholangiocarcinoma[J]. Cell Death Dis，2018，9(7):746. DOI：10.1038/s41419-018-0768-6.
[8]
XuY, YaoY, JiangX，et al. SP1-induced upregulation of lncRNA SPRY4-IT1 exerts oncogenic properties by scaffolding EZH2/LSD1/DNMT1 and sponging miR-101-3p in cholangiocarcinoma[J]. J Exp Clin Cancer Res，2018，37(1):81. DOI：10.1186/s13046-018-0747-x.
[9]
YaoY, SunY, JiangYH，et al. Enhanced expression of lncRNA TP73-AS1 predicts adverse phenotypes for cholangiocarcinoma and exerts oncogenic properties in vitro and in vivo[J]. Biomed Pharmacother，2018，106:260-266. DOI：10.1016/j.biopha.2018.06.045.
[10]
BaoW, CaoF, NiS，et al. lncRNA FLVCR1-AS1 regulates cell proliferation，migration and invasion by sponging miR-485-5p in human cholangiocarcinoma[J]. Oncol Lett，2019，18(3):2240-2247. DOI：10.3892/ol.2019.10577.
[11]
LinH, YangLL, TianF，et al. Up-regulated lncRNA-ATB regulates the growth and metastasis of cholangiocarcinoma via miR-200c signals[J]. Onco Targets Ther，2019，12:7561-7571. DOI：10.2147/OTT.S217676.
[12]
YuA, ZhaoL, KangQ，et al. LncRNA LINC01061 sponges miR-612 to regulate the oncogenic role of SEMA4D in cholangiocarcinoma[J]. Biochem Biophys Res Commun，2019，513(2):465-471. DOI：10.1016/j.bbrc.2019.03.125.
[13]
YuJ, ZhangB, ZhangH，et al. E2F1-induced upregulation of long non-coding RNA LMCD1-AS1 facilitates cholangiocarcinoma cell progression by regulating miR-345-5p/COL6A3 pathway[J]. Biochem Biophys Res Commun，2019，512(2):150-155. DOI：10.1016/j.bbrc.2019.03.054.
[14]
ZhuCY, FanCR, ZhangYL，et al. LncRNA DANCR affected cell growth，EMT and angiogenesis by sponging miR-345-5p through modulating Twist1 in cholangiocarcinoma[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2020，24(5):2321-2334. DOI：10.26355/eurrev_202003_20498.
[15]
GuY, ZhuZ, PeiH，et al. Long non-coding RNA NNT-AS1 promotes cholangiocarcinoma cells proliferation and epithelial-to-mesenchymal transition through down-regulating miR-203[J]. Aging（Albany NY），2020，12(3):2333-2346. DOI：10.18632/aging.102747.
[16]
YuY, ZhangMJ, LiuJ，et al. Long non-coding RNA PVT1 promotes cell proliferation and migration by silencing ANGPTL4 expression in cholangiocarcinoma[J]. Mol Ther Nucleic Acids，2018，13:503-513. DOI：10.1016/j.omtn.2018.10.001.
[17]
GaoJ, QinW, KangP，et al. Up-regulated LINC00261 predicts a poor prognosis and promotes a metastasis by EMT process in cholangiocarcinoma[J]. Pathol Res Pract，2020，216(1):152733. DOI：10.1016/j.prp.2019.152733.
[18]
QiuG, MaD, LiF，et al. lnc-PKD2-2-3，identified by long non-coding RNA expression profiling，is associated with pejorative tumor features and poor prognosis，enhances cancer stemness and may serve as cancer stem-cell marker in cholangiocarcinoma[J]. Int J Oncol，2019，55(1):45-58. DOI：10.3892/ijo.2019.4798.
[19]
ZhangB, ZhouM, ZouL，et al. Long non-coding RNA LOXL1-AS1 acts as a ceRNA for miR-324-3p to contribute to cholangiocarcinoma progression via modulation of ATP-binding cassette transporter A1[J]. Biochem Biophys Res Commun，2019，513(4):827-833. DOI：10.1016/j.bbrc.2019.04.089.
[20]
ChangW, WangY, LiW，et al. Long non-coding RNA myocardial infarction associated transcript promotes the proliferation of cholangiocarcinoma cells by targeting miR-551b-3p/CCND1 axis[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol，2020，47(6):1067-1075. DOI：10.1111/1440-1681.13283.
[21]
LiZ, JiangX, HuangL，et al. Up-regulation of ZFAS1 indicates dismal prognosis for cholangiocarcinoma and promotes proliferation and metastasis by modulating USF1 via miR-296-5p[J]. J Cell Mol Med，2019，23(12):8258-8268. DOI：10.1111/jcmm.14698.
[22]
HuangL, JiangX, LiZ，et al. Linc00473 potentiates cholangiocarcinoma progression by modulation of DDX5 expression via miR-506 regulation[J]. Cancer Cell Int，2020，20:324. DOI：10.1186/s12935-020-01415-4.
[23]
WangH, WangL, TangL，et al. Long noncoding RNA SNHG6 promotes proliferation and angiogenesis of cholangiocarcinoma cells through sponging miR-101-3p and activation of E2F8[J]. J Cancer，2020，11(10):3002-3012. DOI：10.7150/jca.40592.
[24]
WangN, ZhangC, WangW，et al. Long noncoding RNA DANCR regulates proliferation and migration by epigenetically silencing FBP1 in tumorigenesis of cholangiocarcinoma[J]. Cell Death Dis，2019，10(8):585. DOI：10.1038/s41419-019-1810-z.
[25]
XuY, WangZD, JiangXM，et al. Overexpression of long noncoding RNA H19 indicates a poor prognosis for cholangiocarcinoma and promotes cell migration and invasion by affecting epithelial-mesenchymal transition[J]. Biomed Pharmacother，2017，92:17-23. DOI：10.1016/j.biopha.2017.05.061.
[26]
QinW, KangP, XuY，et al. Long non-coding RNA HOTAIR promotes tumorigenesis and forecasts a poor prognosis in cholangiocarcinoma[J]. Sci Rep，2018，8(1):12176. DOI：10.1038/s41598-018-29737-4.
[27]
LiZL, LiJL, JiDL，et al. Overexpressed long noncoding RNA Sox2ot predicts poor prognosis for cholangiocarcinoma and promotes cell proliferation and invasion[J]. Gene，2018，645:131-136. DOI：10.1016/j.gene.2017.12.017.
[28]
QinX, LuM, ZhouY，et al. LncRNA FENDRR represses proliferation，migration and invasion through suppression of survivin in cholangiocarcinoma cells[J]. Cell Cycle，2019，18(8):889-897. DOI：10.1080/15384101.2019.1598726.
[29]
ShenS, WangJW, ZhengBH，et al. LINC01714 enhances gemcitabine sensitivity by modulating FOXO3 phosphorylation in cholangiocarcinoma[J]. Mol Ther Nucleic Acids，2020，19:446-457. DOI：10.1016/j.omtn.2019.11.028.
[30]
LiJ, JiangX, LiC，et al. LncRNA-MEG3 inhibits cell proliferation and invasion by modulating Bmi1/RNF2 in cholangiocarcinoma[J]. J Cell Physiol，2019，234(12):22947-22959. DOI：10.1002/jcp.28856.
[31]
HuX, TanZ, YangY，et al. Long non-coding RNA MIR22HG inhibits cell proliferation and migration in cholangiocarcinoma by negatively regulating the Wnt/β-catenin signaling pathway[J]. J Gene Med，2019，21(5):e3085. DOI：10.1002/jgm.3085.
[32]
ParasramkaM, YanIK, WangX，et al. BAP1 dependent expression of long non-coding RNA NEAT-1 contributes to sensitivity to gemcitabine in cholangiocarcinoma[J]. Mol Cancer，2017，16(1):22. DOI：10.1186/s12943-017-0587-x.
[33]
XuY, LengK, YaoY，et al. A circular RNA，cholangiocarcinoma-associated circular RNA 1，contributes to cholangiocarcinoma progression，induces angiogenesis，and disrupts vascular endothelial barriers[J]. Hepatology，2021，73(4):1419-1435. DOI：10.1002/hep.31493.
[34]
XingLC, ZhangLM, FengYL，et al. Downregulation of circular RNA hsa_circ_0001649 indicates poor prognosis for retinoblastoma and regulates cell proliferation and apoptosis via AKT/mTOR signaling pathway[J]. Biomed Pharmacother，2018，105:326-333. DOI：10.1016/j.biopha.2018.05.141.
[35]
WangS, HuY, LvX，et al. Circ-0000284 arouses malignant phenotype of cholangiocarcinoma cells and regulates the biological functions of peripheral cells through cellular communication[J]. Clin Sci（Lond），2019，133(18):1935-1953. DOI：10.1042/CS20190589.
[36]
LuQ, FangT. Circular RNA SMARCA5 correlates with favorable clinical tumor features and prognosis，and increases chemotherapy sensitivity in intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. J Clin Lab Anal，2020，34(4):e23138. DOI：10.1002/jcla.23138.
[37]
LiDY, TangZ, GaoZQ，et al. Circular RNA CDR1as exerts oncogenic properties partially through regulating microRNA 641 in cholangiocarcinoma[J]. Mol Cell Biol，2020，40(15):00042-20.DOI：10.1128/MCB.00042-20.
　
　
展开/关闭提纲
查看图表详情
回到顶部
放大字体
缩小字体
标签
关键词
胆管肿瘤
长链非编码RNA
环状RNA
患者预后评估
上皮间质转化
胆管癌细胞
诊断标志物
手术治疗
早期诊断
调控作用