探讨肾癌患者术前血清γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平与术后生存的相关性。
回顾性分析中国矿业大学附属医院2005年12月至2011年12月235例接受手术治疗的肾癌患者临床资料。根据术前血清GGT水平1.5倍正常值上限90 U/L（本研究样本正常值上限为60 U/L），将患者分成GGT≤90 U/L组（218例）及GGT>90 U/L组（17例）。分析GGT与肾癌患者临床病理特征及术后生存的相关性。
GGT≤90 U/L组与GGT>90 U/L组性别、年龄、天冬氨酸氨基转移酶水平、丙氨酸氨基转移酶水平、中性粒细胞与淋巴细胞比值、淋巴结转移、远处转移、肿瘤分期比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）。Kaplan-Meier生存分析结果显示，GGT≤90 U/L组中位总生存时间为84个月，GGT>90 U/L组为54个月，两组差异有统计学意义（χ2=4.334，P=0.037）。单因素Cox回归分析结果显示，病理类型、病理T分期、术前GGT水平、乳酸脱氢酶水平、丙氨酸氨基转移酶水平是肾癌患者术后总生存的影响因素（均P<0.05）。多因素Cox回归分析结果显示，病理类型（HR=2.323，95% CI 1.228~4.396，P=0.010）、GGT水平（HR=2.406，95% CI 1.077~5.376，P=0.032）、乳酸脱氢酶水平（HR=2.320，95% CI 1.080~4.981，P=0.031）是肾癌患者术后总生存的独立影响因素。
肾癌患者术前血清GGT水平升高与不良预后相关，监测GGT有助于评估肾癌患者预后，为制订个体化治疗方案提供参考。
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目前研究显示，肾癌的预后因素包括TNM分期、Fuhrman核分级、肿瘤大小、Karnofsky评分及相关检验指标[1,2,3,4,5]。有研究表明，术前血清γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平对于预测肾癌（包括透明细胞癌、乳头状细胞癌、嫌色细胞癌）术后患者的预后有意义[6]。另外在并发静脉瘤栓的非转移性肾癌中，血清GGT升高与肿瘤特异性生存率和无复发生存率相关[7]，但国内文献目前尚鲜见相关报道。本研究通过分析肾癌患者术前血清GGT水平与预后的相关性，为临床评估肾癌预后提供参考。
纳入标准：初次因肾癌行手术治疗；术后病理证实为肾实质上皮细胞癌，并对病理类型进行分类；无肝脏病史。排除标准：伴随其他严重疾病，并成为随访期间死亡的直接原因；伴有肾炎或肾病等肾脏基础疾病；伴有肝脏疾病，如病毒性肝炎、阻塞性肝功能异常、药物性肝损害等。回顾性分析中国矿业大学附属医院2005年12月至2011年12月符合纳入、排除标准的235例接受手术治疗（根治性肾切除术、姑息性肾切除术等）肾癌患者的临床资料。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求，患者均知情同意并签署知情同意书。
所有患者术前常规采集外周血，检测并记录GGT等相关临床指标。根据文献[7]，将患者按照GGT的1.5倍正常值上限（本研究GGT正常值上限为60 U/L，1.5倍正常值上限为90 U/L），分为GGT≤90 U/L组（218例）及GGT>90 U/L组（17例）。分析术前GGT水平对肾癌患者术后生存的预测价值。
采用门诊复诊及电话随访相结合的方式进行随访。术后2年内每3个月复查一次，复查内容为胸腹部CT；术后2~5年，每6个月随访一次；5年以后，每年复查一次。患者总生存（OS）时间为手术日至患者死亡或末次随访的时间。随访截至2014年3月18日。
采用SPSS 19.0统计软件分析数据，计量资料不符合正态分布，用中位数（范围）表示；计数资料的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并行log-rank检验；单因素、多因素生存分析采用Cox比例风险回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。
235例患者中，男性162例，女性73例；中位年龄57岁（11~86岁）；肿瘤长径≤7 cm 190例，>7 cm 44例，缺失1例；透明细胞癌208例，非透明细胞癌27例（透明细胞癌合并乳头状细胞癌1例，乳头状细胞癌11例，嫌色细胞癌2例，多房囊性肾细胞癌2例，腺癌6例，其他4例，缺失1例）；TNM分期（美国癌症联合会2010第7版）：病理T分期（pT分期）中pT1期161例，pT2期30例，pT3期37例，pT4期6例；无淋巴结转移226例，淋巴结转移8例，缺失1例；无远处转移207例，远处转移27例，缺失1例；肿瘤分期Ⅰ期193例，Ⅱ期15例，Ⅲ期4例，Ⅳ期5例，不能评定17例，缺失1例。患者中位中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）为2.13（1.00~34.00），中位GGT为25 U/L（9~748 U/L），中位天冬氨酸氨基转移酶（AST）为19 U/L（1~176 U/L），中位丙氨酸氨基转移酶（ALT）为18 U/L（4~273 U/L），中位中性粒细胞计数为3.84×109/L[（1.16~21.35）×109/L]，中位淋巴细胞计数为1.8×109/L[（0.6~4.1）×109/L]，中位血小板计数为234×109/L[（82~992）×109/L]，中位血红蛋白为140 g/L（78~210 g/L），中位乳酸脱氢酶（LDH）为157.5 U/L（82.0~2 239.0 U/L）。至随访结束，生存159例，死亡76例，中位OS时间为48个月（0~97个月）。
GGT与患者性别、年龄、AST、ALT、NLR、淋巴结转移、远处转移、肿瘤分期均相关（均P<0.05）；与肿瘤长径、pT分期、病理类型、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白、血小板计数、LDH均无关（均P>0.05）（表1）。
术前血清GGT不同水平的肾癌患者临床病理特征比较[例（%）]
术前血清GGT不同水平的肾癌患者临床病理特征比较[例（%）]
| 组别a | 性别 | 年龄 | AST | ALT | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 例数 | 男性 | 女性 | 例数 | ≤ 56岁 | >56岁 | 例数 | ≤ 40 U/L | >40 U/L | 例数 | ≤ 50 U/L | >50 U/L | |
| GGT ≤ 90 U/L组 | 218 | 145（66.5） | 73（33.5） | 218 | 98（45.0） | 120（515.0） | 218 | 210（96.3） | 8（3.7） | 218 | 209（95.9） | 9（4.1） |
| GGT>90 U/L组 | 17 | 17（100.0） | 0 | 17 | 12（70.6） | 5（29.4） | 17 | 12（70.6） | 5（29.4） | 17 | 8（47.1） | 9（52.9） |
| χ2值 | - | 4.162 | 19.997 | 53.126 | ||||||||
| P值 | 0.002 | 0.041 | <0.01 | <0.01 | ||||||||
| 组别a | 中性粒细胞计数 | 淋巴细胞计数 | NLR | 血小板计数 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 例数 | ≤ 7.1×109/L | >7.1×109/L | 例数 | ≤ 3.68×109/L | >3.68×109/L | 例数 | ≤ 2.13 | >2.13 | 例数 | ≤ 350×109/L | >350×109/L | |
| GGT ≤ 90 U/L组 | 216 | 202（93.5） | 14（6.5） | 216 | 215（99.5） | 1（0.5） | 216 | 113（52.3） | 103（47.7） | 216 | 203（94.0） | 13（6.0） |
| GGT>90 U/L组 | 17 | 15（88.2） | 2（11.8） | 17 | 17（100.0） | 0 | 17 | 4（23.5） | 13（76.5） | 17 | 13（76.5） | 3（23.5） |
| χ2值 | 0.688 | - | 5.223 | 3.332 | ||||||||
| P值 | 0.407 | >0.05 | 0.022 | 0.068 | ||||||||
| 组别a | 血红蛋白 | LDH | 肿瘤长径 | 病理类型 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 例数 | ≤ 175 g/L | >175 g/L | 例数 | ≤ 250 U/L | >250 U/L | 例数 | ≤ 7 cm | >7 cm | 例数 | 透明细胞癌 | 非透明细胞癌 | |
| GGT ≤ 90 U/L组 | 216 | 118（54.6） | 98（45.4） | 215 | 202（94.0） | 13（6.0） | 217 | 178（82.0） | 39（18.0） | 217 | 192（88.5） | 25（11.5） |
| GGT>90 U/L组 | 17 | 6（35.3） | 11（64.7） | 17 | 16（94.1） | 1（5.9） | 17 | 12（70.6） | 5（29.4） | 17 | 16（94.1） | 1（5.9） |
| χ2值 | 2.367 | - | 1.351 | - | ||||||||
| P值 | 0.124 | >0.05 | 0.245 | 0.702 | ||||||||
| 组别a | 病理T分期 | 淋巴结转移 | 远处转移 | 肿瘤分期 | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 例数 | T1~2期 | T3~4期 | 例数 | 是 | 否 | 例数 | 是 | 否 | 例数 | Ⅰ~Ⅱ期 | Ⅲ~Ⅳ期 | |
| GGT ≤ 90 U/L组 | 217 | 179（82.5） | 38（17.5） | 217 | 211（97.2） | 6（2.8） | 217 | 195（89.9） | 22（10.1） | 213 | 197（97.0） | 6（3.0） |
| GGT>90 U/L组 | 17 | 12（70.6） | 5（29.4） | 17 | 15（88.2） | 2（11.8） | 17 | 12（70.6） | 5（29.4） | 14 | 11（78.6） | 3（21.4） |
| χ2值 | 1.448 | 3.867 | 5.737 | 11.242 | ||||||||
| P值 | 0.458 | 0.049 | 0.017 | 0.001 | ||||||||
注：GGT为γ-谷氨酰转肽酶；AST为天冬氨酸氨基转移酶；ALT为丙氨酸氨基转移酶；NLR为中性粒细胞与淋巴细胞比值；LDH为乳酸脱氢酶；a以GGT水平的1.5倍正常值上限分组；-为Fisher确切概率法
Kaplan-Meier生存分析结果显示，患者中位OS时间为84个月，其中GGT≤90 U/L组中位OS时间为84个月，GGT>90 U/L组中位OS时间为54个月，两组OS差异有统计学意义（χ2=4.334，P=0.037）（图1）。
单因素Cox回归分析结果显示，病理类型、pT分期、术前GGT水平、乳酸脱氢酶水平、丙氨酸氨基转移酶水平是肾癌患者术后OS的影响因素（均P<0.05）；多因素Cox回归分析结果显示，病理类型、GGT水平、乳酸脱氢酶水平是肾癌患者术后OS的独立影响因素（均P<0.05）（表2）。
影响肾癌患者术后总生存的单因素及多因素Cox比例风险回归分析结果
影响肾癌患者术后总生存的单因素及多因素Cox比例风险回归分析结果
| 变量 | 单因素分析 | 多因素分析 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| HR | 95% CI | P值 | HR | 95% CI | P值 | |
| 性别（男性比女性） | 1.001 | 0.613~1.633 | 0.988 | 1.033 | 0.611~1.748 | 0.903 |
| 年龄（≤ 56岁比>56岁） | 1.266 | 0.802~1.997 | 0.311 | 1.416 | 0.875~2.290 | 0.156 |
| 病理类型（透明细胞癌比非透明细胞癌） | 2.150 | 1.181~3.194 | 0.012 | 2.323 | 1.228~4.396 | 0.010 |
| pT分期（pT1~2比pT3~4） | 1.834 | 1.078~3.120 | 0.025 | 1.696 | 0.976~2.949 | 0.061 |
| GGT（≤ 90 U/L比>90 U/L） | 2.058 | 1.025~4.135 | 0.043 | 2.406 | 1.077~5.376 | 0.032 |
| ALT（≤ 50 U/L比>50 U/L） | 2.094 | 1.043~4.203 | 0.038 | 1.283 | 0.553~2.977 | 0.561 |
| LDH（≤ 250 U/L比>250 U/L） | 2.420 | 1.205~4.861 | 0.013 | 2.320 | 1.080~4.981 | 0.031 |
| NLR（≤ 2.13比>2.13） | 1.119 | 0.919~2.285 | 0.111 | 1.198 | 0.743~1.934 | 0.458 |
注：pT为病理T分期；GGT为γ-谷氨酰转肽酶；ALT为丙氨酸氨基转移酶；LDH为乳酸脱氢酶；NLR为中性粒细胞与淋巴细胞比值
GGT是一种中和活性氧和自由基的胞外酶[8]。临床上常被用作肝脏相关疾病的指标，在肾脏疾病中也发挥相应作用[9]。在肾癌中，Sandock等[10]研究发现相较于局限性肾癌，转移性肾癌患者血清GGT表达升高。Hofbauer等[6]对超过900例肾癌手术患者进行了生存分析，发现术前GGT与pT分期、淋巴结转移、远处转移、Fuhrman分级、肿瘤坏死特异性相关。研究认为GGT与肾癌不良预后相关，并且能够提高肾癌预后模型的预测精度。本研究中，GGT与淋巴结转移、远处转移、肿瘤分期相关，与Hofbauer等[6]的研究结果一致。
欧洲一项关于非转移性肾癌的研究表明，术前GGT水平不能作为肾癌的预后指标[11]，造成这种现象的原因可能与患者构成相关，该研究中患者pT分期主要是T1期（67.4%），转移性肾癌患者未纳入研究。一项研究评估了术前GGT对合并静脉癌栓局部晚期肾癌的预后价值，结果表明术前GGT水平与肾癌分期、分级相关[9]。因肿瘤分期内包含淋巴结及远处转移情况，所以在合并静脉癌栓的局部晚期肾癌中，术前GGT水平与肾癌分期、分级相关提示GGT可用于评估肾癌淋巴结转移和远处转移。
在临床工作中，肾癌的病理类型往往在术后才能明确。如果研究样本去除非透明细胞癌患者，那么样本的代表性就会相应降低。在本研究中，我们将235例包含非透明细胞癌及发生淋巴结和（或）远处转移的肾癌患者纳入研究。结果发现，GGT与AST、ALT、淋巴结转移、远处转移、肿瘤分期、性别、年龄、NLR相关，提示GGT可能与男性饮酒生活习惯、随着年龄增长体内肝脏代谢水平变化、参与全身炎症反应有关。既往研究显示NLR与肾癌预后相关[12]。但在本研究中，单因素和多因素分析均显示NLR对肾癌患者术后OS无影响，可能由于本研究中根据中位NLR分组，影响了其预后价值。本研究中LDH与预后相关，与Shirotake等[13]的研究一致。并且，GGT与LDH不相关，提示GGT可作为肾癌的独立预后指标。
越来越多的证据表明，肿瘤细胞中GGT表达升高能反映肿瘤进展和侵袭[14]。在肾癌细胞中，GGT在整个细胞表面均可表达[15]，从而获得了与循环系统接触的机会，可致血清中GGT水平升高[16]。相对于局限性肾癌，转移性肾癌患者血清GGT水平更高，表明GGT大部分为转移灶所释放，并反映肿瘤负荷[17]。另外，在卵巢癌和胃癌中的研究表明，综合血清和组织中GGT的表达结果可用于评估预后[18,19]。有研究表明，血清中GGT水平升高与肾癌组织中GGT表达水平呈正相关[20]。GGT升高能够形成一种肿瘤微环境，保护细胞免受氧化应激和细胞毒药物的侵害[21]，这可能与肾癌放化疗不敏感相关。GGT在一些特殊环境下发挥氧化强化剂作用。持续的氧化应激刺激导致基因稳定性被破坏，打破细胞增殖和凋亡的平衡，从而影响肿瘤形成和进展。因此GGT可作为反映氧化应激程度的一种肿瘤侵袭性生物标志物。另外有研究表明，GGT能够被一些炎症细胞因子诱导表达，包括肿瘤坏死因子α、干扰素α和干扰素β[22,23]。因此，GGT可能与肿瘤相关炎症反应相关，并可作为一种炎症因子用于评估肿瘤患者预后。
对于GGT影响肾癌患者术后生存的相关机制需要进一步研究。本研究样本数较少，指标相对单一，并且为回顾性研究，数据收集具有局限性，未记录肿瘤坏死情况。因肿瘤分级只适用于单一病理类型，所以我们未将肿瘤分级纳入研究。同时，随访数据缺失和不足也影响统计学的准确性。另外，根据文献[8]，将患者按照GGT的1.5倍正常值上限分为≤90 U/L组和>90 U/L组，不同的分组标准可能会带来不一样的结果。因此本研究结论仍待进一步的大样本研究来证实。
总之，本研究结果显示术前血清GGT升高与包括发生淋巴结转移和（或）远处转移在内全部病理类型肾癌患者不良预后相关。GGT检测快捷方便，可以作为一个有价值的临床指标。
所有作者均声明不存在利益冲突
