早发性结直肠癌的发病率逐年上升，其在结直肠癌中占有重要地位。早发性结直肠癌患者的很多疾病特征与晚发性结直肠癌不同，患者诊断时分期较晚，病理表现为不良预后类型。目前对早发性结直肠癌的诊治和筛查缺乏共识和指南，充分了解早发性结直肠癌的疾病特征有助于了解其发病机制、指导筛查和治疗，从而降低结直肠癌的发病率和死亡率。文章就早发性结直肠癌的临床病理特征、分子病理机制、诊治及预后进行综述，为阐明其病因学及制订科学、规范的筛查策略提供参考。
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结直肠癌是全球常见癌症之一，其发病率居第3位，死亡率居第2位[1]。相关研究显示，早发性结直肠癌（EO-CRC）占结直肠癌的9.9%~11.6%，其发病率和死亡率逐年升高，发病率和死亡率年均增长1.8%和1.3%[2]。通常将<50岁患者划分为EO-CRC。EO-CRC患者暴露因素的流行病学研究尚未明确其发病率上升的根本原因。目前对EO-CRC的研究较少[3,4,5]，现总结近年相关文献，综述EO-CRC患者临床病理特征、分子病理机制、诊治和预后、预防及筛查策略。
EO-CRC常发生在直肠和远端结肠，且同时性和异时性多原发结直肠癌患者多于晚发性结直肠癌（LO-CRC），不同性别患者差异无统计学意义[4,6]。EO-CRC中15%~30%患者至少有1个一级亲属的结直肠癌家族史[6,7,8]，超过66%的患者出现胃肠道症状[9]，包括腹痛、直肠疼痛、排便习惯改变、便血。70%~95%患者有预警症状[5,10]，包括上述消化道症状、不明原因的体质量减轻、贫血等[11]。便血和缺铁性贫血患者患EO-CRC的风险增加10倍[12]。EO-CRC患者的便血症状较LO-CRC患者更明显[13]。EO-CRC患者从症状出现至诊断的平均时间为6个月，比LO-CRC患者要长得多[14]。
EO-CRC患者以Ⅲ~Ⅳ期多见，LO-CRC患者以Ⅱ~Ⅲ期为主，二者Ⅲ~Ⅳ期患者分别占53%~72%、41%~63%[13,15]。EO-CRC病理特征多表现为高度微卫星不稳定（MSI-H，占10%~30%）、肿瘤细胞分化不良、存在印戒细胞成分[13]。研究显示在年龄<30岁患者中印戒细胞癌占6.1%~6.4%，在30~39岁患者中占2.3%~2.4%；LO-CRC中印戒细胞癌只占1.0%~1.6%[4]。
EO-CRC中，林奇综合征相关突变发生率为6.4%~18.0%，APC突为变2%~8%，Smad4突变为0.2%~0.6%，MUTYH突变为1.0%~2.5%，BRCA1突变为0.3%~0.4%，BRCA2突变为0.9%，ATM突变为0.9%，CDKN2A突变为0.2%，CHEK2突变为0.2%~0.3%，PALB2突变约为0.4%，TP53突变为0.3%~0.5%[4,7]。EO-CRC患者较LO-CRC患者的遗传风险高，16%~35% EO-CRC患者有遗传性肿瘤易感综合征[7,8]，其中高外显基因突变率<20%，受基因与环境相互作用的低至中外显基因突变在增加EO-CRC的发病方面发挥重要作用[4]。EO-CRC患者TP53突变、CTNNB1突变、MSI-H和DNA整体低甲基化水平较LO-CRC更常见，而BRAF、KRAS突变率则较低[16,17]。其中MSI-H、BRAF突变少不符合锯齿状息肉结直肠癌的特点，表明锯齿状息肉途径并不是EO-CRC的主要途径[3]。研究表明核因子E2相关因子2（NRF2）在抗氧化应激和炎症的活性氧积累方面起着至关重要的作用，可能是EO-CRC发生的重要途径[18]。在缺乏APC体细胞突变的非洲裔美国人中，EO-CRC可能是一种新的亚型，其调控Wnt信号通路的基因，包括SOX9、GATA6、TET1、GLIS1和FAT1，发生了差异高甲基化，这些患者更年轻、微卫星稳定、突变负荷低[19]。
EO-CRC的诊断与LO-CRC相似，主要根据临床及影像学表现、结直肠镜活组织病理检查诊断。另外，识别高危人群有助于对患者的早期诊断。EO-CRC的重要危险因素包括携带遗传易感基因、一级亲属的结直肠癌病史、高脂血症、西式饮食、肥胖（体质量指数≥25 kg/m2）、体质量减轻5 kg、饮酒、吸烟、食用红肉[6,20]。其他潜在的危险因素包括高血压、代谢综合征、糖尿病、炎症性肠病、黑人和亚裔、慢性肾脏疾病、久坐行为[21,22,23]。某些社会经济因素，如较低的家庭收入和教育水平以及农村居住，也与结直肠癌发病或死亡增加有关[4]。另外一些已经提出但仍有待研究的EO-CRC潜在危险因素包括抗生素暴露、压力感知、食品色素和添加剂[13]，尤其是妊娠期妇女、儿童暴露于这些危险因素[24]。
EO-CRC患者接受治疗的概率较LO-CRC大，手术、放疗、化疗的优势比分别为1.76、1.31、3.34，98%以上EO-CRC早期患者的治疗方式为手术，EO-CRC晚期患者以手术、放疗和化疗相结合的治疗为主[15]。EO-CRC患者不仅更有可能接受辅助化疗[25]，且其接受术后辅助化疗的疗程是65~75岁患者的2~8倍[26]，特别是在Ⅱ期患者中[4]。相比于LO-CRC，有远处转移的Ⅳ期EO-CRC患者更有可能接受原发肿瘤切除（72%比63%，P<0.001）和放疗（53%比48%，P<0.001）[27]。MSI-H与更好的免疫检查点抑制剂应答相关[28]，因此免疫治疗可以更多地用于EO-CRC。
结直肠癌在不同种族或民族间的差异可能会影响生存预后。非西班牙裔黑人或西班牙裔是肿瘤特异性死亡的独立预后因子，与非西班牙裔白人相比，非西班牙裔黑人（59.4%比72.8%）和西班牙裔（66.4%比72.8%）5年结直肠癌特异生存率较低[29]。EO-CRC和LO-CRC患者有相似的治疗缓解率和总生存（OS）率，EO-CRC患者的中位无进展生存（PFS）时间略差（6.0个月比7.5个月，P＝0.02），但在Ⅳ期患者中，EO-CRC患者的5年OS率较好（18%比6%，P<0.05）[4]，可能是因为年轻Ⅳ期患者能耐受更多的治疗。
缺铁性贫血和体质量减轻是年轻患者的重要预警症状，但只有15%患者在1年内接受了进一步检查[9]，年轻人群对肿瘤缺乏风险意识，且因缺乏初级保健或医疗保险而不愿就医，尤其是在农村地区，因此，缺乏筛查可能导致诊断延迟，诊断时疾病更晚期[13]。美国胃肠病学会建议缺铁性贫血的患者进行包括结肠镜在内的诊断评估[30]，对于最初未行肠镜检查的个体，建议进行及时、系统的随访，60 d后症状仍未缓解的患者应进行结肠镜检查[13]。结肠镜检查可能不是体质量减轻或腹痛患者的主要策略，但如果其他检查（如腹部CT）和干预措施不能解释和缓解这些症状，则应考虑结肠镜检查，同时建议40岁以下的直肠出血患者接受软性乙状结肠镜检查。定量粪便免疫化学检测（FIT）或粪便DNA检测是一种可以有效排除有症状个体结直肠癌的方法，推荐每年1次，其中粪便DNA检测无需限制饮食，但价格偏高[31]，这些非侵入性检测是一般人群的良好筛查策略，尤其是在新冠疫情期间。结直肠癌高危人群可以考虑每1~2年进行1次肠镜检查，包括以下人群：有腺瘤性息肉或结直肠癌病史；有亲属60岁前诊断为结直肠癌或腺瘤性息肉的家族史；有炎症性肠病病史；确诊或疑似遗传性结直肠癌综合征；有既往肿瘤的腹部或盆腔放射史。
临床实践中，多基因组合检测有助于识别可能被忽略的遗传性癌症综合征患者。在携带遗传易感基因突变的EO-CRC患者中，30%以上患者并不符合推荐遗传基因检测的标准[7,32]，同时考虑到年轻患者突变的频率高且突变谱广，因此推荐所有EO-CRC患者进行二代测序，以发现胚系致病突变，从而明确诊断，这有助于携带者的其他家庭成员进行遗传咨询，预防肿瘤发生。研究显示，常见的结直肠癌多基因风险评分与EO-CRC的相关性比LO-CRC更强，特别是在无家族史患者中[33]，因此应对所有EO-CRC患者进行多基因组合检测和遗传咨询。
我国是EO-CRC发病率上升的国家，早期筛查是解决这一问题的有效策略。前瞻性收集早期生命信息和生物标本，如妊娠期妇女和儿童的粪便样本，更好地研究某些摄取剂的长期影响以及生命早期的相关微生物特征，将有助于明确暴露风险如何影响EO-CRC发生、发展及确定EO-CRC诊断和治疗的标志物。有关EO-CRC的研究报道多为欧美人群的数据，今后应加强我国年轻结直肠癌临床病理特征及分子机制研究，为我国乃至亚洲EO-CRC患者提供初级预防措施和精确筛查，从而改善患者预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
