放射线作用于机体时，强大能量使肿瘤细胞DNA链断裂，抑制细胞的复制。放射线停止作用后损伤未停止，放射线与组织细胞内的水分子相互作用产生氧自由基，氧自由基通过氧化应激反应使DNA链断裂，影响细胞增殖，使肠上皮完整性受损^[10]。氧自由基是与细胞凋亡相关的信号分子，能促进凋亡启动基因p53的表达，使促凋亡蛋白表达水平升高，活化溶酶体组织蛋白酶，促进肠黏膜细胞凋亡^[11]。同时，氧自由基还作为第二信使活化细胞核因子κB（NF-κB）、ERK-MAPK、PI3K-AKT等多种信号通路，引起促炎细胞因子、促血管生成因子、趋化因子和凋亡因子等发生基因转录，启动了黏膜炎症的级联瀑布效应^[12,13]。Wang等^[14]发现，外源性补充抗氧化还原型辅酶可减少细胞氧自由基含量，减少放射线损伤，抑制促凋亡蛋白表达，从而抑制细胞凋亡。因此，放射线作用于机体后影响细胞，产生氧自由基，激发氧化应激及细胞凋亡，并通过介导相关信号通路加剧炎症反应，最终损伤肠黏膜。

RE的形成与炎症反应相关，一氧化氮作为炎性介质，可介导相关因子使微血管壁通透性增高，结肠组织发生充血水肿和功能障碍，巨噬细胞被激活从而发挥细胞毒作用而导致组织损伤^[15]。放射线使一氧化氮合酶活性增高，一氧化氮大量堆聚，腺苷酸环化酶活性降低，减少环磷腺苷生成，抑制环磷腺苷依赖的囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）运输，肠黏膜上皮细胞分泌功能减弱致黏膜受损^[16]。Eltahawy等^[17]研究证实抑制炎性介质产生能减少细菌移位，改善肠黏膜组织能量代谢，促进损伤修复。因此，炎症因子介导的炎症反应与放射性损伤相关，炎症改变肠黏膜组织能量代谢及屏障保护作用，促进RE发生。

血管内皮细胞是一氧化氮及多种信号分子的重要来源，维持血管正常收缩与舒张。放疗后血管内皮细胞的分子利用率下降，血管张力增强，黏附分子相关表达上调，促进血小板聚集^[18]。同时，氧自由基激活的NF-κB通路所调控的细胞因子促进血栓形成，使血管局部通透性增加而加重损伤^[19]。另外，血栓调节蛋白（TM）是在血管内皮细胞上高表达的跨膜蛋白，具有抗感染、抗血栓及抑癌的作用^[20]。放射线使TM减少，产生更多血栓性内皮细胞，血管通透性增强、结构破坏，从而加重炎症反应^[21]。因此放射线使血管局部通透性改变，促进局部微血栓形成，改变肠壁微环境，损伤血管内皮，加剧肠黏膜损伤。

Lu等^[22]发现微血管损伤的机制与微血管密度下降、黏膜下纤维化、异常新生血管相关。Slezak等^[23]发现辐射可致多种微血管改变，包括毛细血管不规则扩张、不对称和闭塞性纤维化及基底膜变化。微血管损伤机制在慢性RE的发生中被广泛认可：一是辐射后微循环损伤使毛细血管密度下降，微血栓形成、血管闭塞、肠管灌注缺陷导致缺血，其后出现进行性组织纤维化^[24]，微血管内皮处于TM缺乏状态，辐射损伤时限延长而进入慢性化进程^[25,26]；二是辐射导致纤维化，肠道组织中的转化生长因子β（TGF-β）等表达升高起关键作用^[27,28]；三是辐射使异常微血管再生，辐射后期效应中可见血管内皮生长因子（VEGF）表达升高，使内皮细胞异常增生，细胞状态改变，实质细胞减少而成纤维细胞增多^[29]。因此，放射性损伤使肠道组织相关分子高表达，促进血管内皮纤维化，并介导生长因子表达升高，诱导内皮细胞异常增生，使肠黏膜持续处于辐射损伤的过程中。

Kang和Im^[30]在慢性RE患者肠黏膜组织中发现呈高表达状态的细胞因子。促炎与抗炎因子在肠黏膜组织上浸润，动态平衡受破坏，提示放射性肠损伤的发生可能是通过免疫系统相关细胞因子应答来调控的^[31]。Crome等^[32]证实白细胞介素23（IL-23）与辅助性T细胞17（Th17）细胞表面特异性受体IL-23R结合，能激活Th17特异性转录因子，并启动相关信号通路，使RE组织中Th17及相关细胞因子高表达，从而形成RE。因此，Th17/IL-23免疫轴失衡使肠黏膜表面相关细胞因子表达改变，加剧炎症反应，诱发肠黏膜缺血、糜烂及溃疡，免疫系统调控失衡加重了慢性放射性肠损伤。

正常肠道有对潜在抗原微生物的免疫耐受及监视功能，肠道益生菌通过自身组分激活Toll样受体（TLR）减少黏膜损伤来稳定肠道^[33,34]。由于肠道菌群易位、非优势菌群滋生等影响正常肠道菌群平衡，细菌通过释放有毒力作用的细菌外膜成分脂多糖而激发人体非特异性免疫应答。脂多糖诱导体内单核细胞及巨噬细胞合成，释放多种炎症介质，加重肠道炎性反应^[35]。因此，当机体肠道菌群失衡时，TLR无法进行自身修复，损伤的肠道部位受炎症侵害且反复作用，使慢性RE难以痊愈。