结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是导致癌症相关死亡的第二大原因，在我国的发病率和死亡率分别位居第2位和第5位^[1]。炎症现在被认为是癌症形成的关键因素之一^[2]，涉及细胞转化、存活、增殖、侵袭和转移等方面^[3]。白细胞介素6（IL-6）是信号转导及转录激活因子3（STAT3）的重要活化因子，既往研究发现^[4,5]，IL-6、STAT3在结直肠癌组织中均被异常激活，且肿瘤分化程度与IL-6、STAT3高表达密切相关，表明IL-6、STAT3信号通路异常激活可能是慢性炎症向结直肠癌进展的重要发病机制。

IL-6作为一种多功能促炎性细胞因子，是急性感染期的灵敏指标，也是恶性肿瘤的关键生长因子^[6]。IL-6分泌过多时，辅助性T细胞17（Th17）和免疫抑制Treg细胞之间的平衡遭到破坏，可诱发炎症性疾病^[7]。STAT3本质是一类脱氧核糖核酸结合蛋白，对肿瘤细胞的影响主要由表达G₁/S和G₂/M细胞周期进展的多种调控因子来介导，在细胞信号转导中起着关键性的作用^[6]。

IL-6可直接结合细胞膜上白细胞介素6受体（IL-6R）形成IL-6R复合物或结合可溶性白细胞介素6受体（sIL-6R）形成sIL-6R复合物，激活信号转导链gp130蛋白，诱导STAT3磷酸化形成p-STAT3，并将细胞因子信号传到下游靶基因上^[8]。激活后的STAT3可能通过诱导cyclin D1、c-myc、bcl-xL、mcl-1和血管内皮生长因子（VEGF）发生转录调控作用，刺激肿瘤增殖，减弱抗肿瘤效应^[9]。此外，STAT3可特异性结合于某些长链非编码RNA（lncRNA）的启动子区域，如SNHG17、DUXAP8等^[10,11]，可能也是诱发癌变的潜在机制。

一般情况下，STAT3被快速激活后，仅能持续数分钟至数小时，维持部分正常细胞的生理作用^[12]。在人结直肠癌起始细胞中发现STAT3呈持续异常激活状态，STAT3激活后可活跃促癌炎性通路并增加黏膜的通透性，促进Treg细胞的积累，这种异常激活增加了癌细胞的耐受性，减弱了机体的抗肿瘤效应^[13,14]。STAT3的表达和活化可以由肿瘤细胞或相关间质细胞分泌的IL-6、VEGF、转化生长因子β（TGF-β）等生长因子来促进，反之STAT3活化后可以上调上述生长因子水平，故STAT3也被认为是一种致癌基因^[15]。此外，STAT3在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等多种实体肿瘤内被监测到处于持续活化状态，且与预后不良相关^[16]。IL-6、STAT3信号通路的持续异常激活可能介导了结直肠癌的形成及进展。

研究发现，结直肠癌患者癌组织中IL-6、STAT3水平均显著升高，并与肿瘤分化程度密切相关，高表达IL-6会增加罹患结直肠癌的风险^[17]。在结直肠癌患者中还发现IL-6升高可能与癌胚抗原（CEA）诱导kupffer细胞及恶性肿瘤相关慢性应激形成有关^[18]。在一项横断面研究中^[19]，血清中IL-6水平以Ⅳ期最高，转移组升高更显著，IL-6水平与结直肠癌分期呈正相关。然而Heikkilä等^[20]经Meta分析进行效应量合并后得出相反的结论，发现血清IL-6浓度与结直肠癌罹患风险差异无统计学意义。IL-6浓度是动态变化的，测量值并不能完全代表该炎症标志物随时间推移的平均浓度，这可能导致实验数据出现信息偏倚。

Park等^[21]对结直肠癌患者术后随访5年，发现IL-6水平高表达组5年总生存率和无疾病进展生存率均显著高于对照组，与既往研究结论一致。这些研究表明术前IL-6水平可能对结直肠癌患者远期生存率、术后复发率等具有一定的预测作用，而IL-6的截断值仍需要大量临床数据去不断完善才能明确。罗枫等^[22]研究收集患者术中结直肠癌患者病变组织，发现STAT3的阳性表达率明显高于癌旁正常黏膜。随访94个月后发现STAT3阳性表达组与其阴性组5年生存率分别为45.10%和73.91%。综上，IL-6、STAT3对评估结直肠癌远期预后可能有一定的预测价值。

既往研究提出一些非甾体类抗炎药物如阿司匹林可以作为结直肠癌的预防用药，但阿司匹林抗肿瘤机制并未完全明确^[23]。Tian等^[24]研究中发现相较于常规AOM/DSS造模的CRC小鼠，添加阿司匹林的小鼠在喂养80 d后肿瘤数目、细胞凋亡率差异均无统计学意义，而IL-6、P-STAT3、bcl-2、bcl-xL水平均显著低于对照组。尽管阿司匹林在该实验中对结直肠癌小鼠的抗肿瘤作用差异无统计学意义，但是可以肯定的是阿司匹林作用于癌组织后下调了IL-6、P-STAT3及bcl-2、bcl-xL水平，阿司匹林可能通过干扰IL-6、STAT3信号通路来发挥其一定程度的抗肿瘤效应。目前，关于阿司匹林的用药，尚无最佳方案，可能是上述实验中剂量不当，没有充分发挥出阿司匹林的抗肿瘤效应。在另外一项随访中发现即使患者在确诊结直肠癌前无阿司匹林用药史，术后服用仍能提高总生存率^[25]。术后服用阿司匹林可能降低不同阶段的结直肠癌相关死亡率、全因死亡率，至于服药的具体阶段以及相应的合适剂量，还需大规模随机对照试验进一步研究来明确，从而指导临床。

Wang等^[26]经研究发现一种新的lncRNA，名为lncRNA调控IL-6转录（LNRRIL6），可以促进结直肠癌细胞的存活，在结直肠癌组织及其细胞株中呈高表达状态。使用美国食品药品管理局（FDA）批准的IL-6受体拮抗剂托珠单抗作用于癌细胞后发现可以削弱LNRRIL6在结直肠癌中的致癌作用，推测LNRRIL6可能通过激活IL-6信号通路促进结直肠癌细胞的增殖。反之，如果干扰了IL-6信号通路的异常激活，可能会在一定程度上延缓癌症的进展、转移等。

Wang等^[27]体外实验将不同浓度的藏红花素作用于结直肠癌细胞，72 h后对干预后的组织检测发现藏红花素能显著诱导癌细胞凋亡，高剂量组凋亡率更显著。与此同时，对照组p-STAT3的水平，还有炎症因子MIP2、IL-8、MCP-1、TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌均显著高于干预组，与癌细胞凋亡率呈正相关。推测藏红花素通过降低p-STAT3的水平，从而减少了癌细胞分泌趋化因子和炎症因子的释放，故干预IL-6、STAT3信号通路可能具有抗肿瘤效应。

一项体外实验中将具有STAT3靶向抑制作用的隐丹参酮提取物处理异体肿瘤移植细胞后检测到p-STAT3阳性细胞数量明显减少，细胞周期和凋亡相关蛋白c-myc、cyclin D1和bcl-2水平也相应下调，结果提示这种隐丹参酮提取物能够干预STAT3以及下游肿瘤发展相关信号的激活，从而对肿瘤生长、转移起到一定的抑制作用^[28]。但抗癌活力与STAT3的激活程度相关，STAT3水平表达下调时，其抗癌敏感性也会相应减弱。纳布卡辛是一种新型STAT3抑制剂，在一项临床试验中^[29]，STAT3阳性的结直肠癌患者总生存期明显短于阴性组，分别予以纳布卡辛治疗后随访结果显示，在STAT3阳性组患者中治疗组较安慰剂组总生存期延长了2.1个月，然而并没有改善患者的无进展生存期，对于整体结直肠癌患者的生存期差异也无统计学意义。

综上，干预IL-6、STAT3信号通路可能存在一定的抗肿瘤作用，但是对于不同的患者敏感性仍存在差异。适当的干预有利于提升患者总生存期，延缓癌症进展。

通过探讨IL-6、STAT3信号通路与结直肠癌进展的相关性，我们了解到IL-6、STAT3信号通路参与了结直肠癌的疾病进展过程，干预IL-6、STAT3信号通路可能会延缓、阻碍癌症的发生、发展，进而在一定程度有利于提高总生存率，IL-6、STAT3阳性率越高，效果可能更显著。目前针对干预IL-6、STAT3信号通路对结直肠癌的治疗以基础研究居多，临床试验仍处于探索阶段，将临床前证据转化为临床实践需要后续大量随机对照试验去不断研究改进。IL-6、STAT3在结直肠癌中的表达水平有一定的临床应用价值，对于评估预后以及潜在的治疗价值方面具有实际意义，干预IL-6、STAT3信号通路有望成为治疗结直肠癌的新手段。