γ突触核蛋白（SNCG）因在多种恶性肿瘤中特异性的过表达而被广泛研究。目前发现SNCG参与了雌激素、AKT-mTOR、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和微管调节等多种信号通路，并与肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移以及化疗药物耐药性等密切相关，有望成为抗肿瘤、提高肿瘤细胞对化疗药物敏感性的关键靶点。
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synuclein是一个小蛋白质家族，由α-synuclein（SNCA）、β-synuclein（SNCB）和γ突触核蛋白（SNCG）组成。SNCA和SNCB主要表达于大脑神经元，与神经退行性疾病相关，如帕金森病和阿尔茨海默病[1]。而SNCG最早发现于乳腺癌组织，随后发现在中枢神经系统广泛表达[2]。大量研究发现SNCG在肿瘤细胞中的表达显著升高，与多种肿瘤细胞增殖和侵袭转移等过程密切相关，但是其分子机制尚不明确[3,4,5]。文章综述了目前已发现SNCG参与的多种信号通路和SNCG参与肿瘤细胞增殖、侵袭迁移以及抗肿瘤药物耐药的分子机制，包括雌激素信号[6]、AKT-mTOR信号[4]、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号[7]和微管调节[8]等，为临床抗肿瘤药物设计与提高肿瘤药物敏感性研究提供思路。
雌激素信号通路包括核雌激素受体（ER）信号途径以及膜雌激素受体信号（MIES）途径，参与细胞增殖、凋亡、神经元信号转导、神经递质释放等生命活动调控。核ER包括ER-α66、ER-α46和ER-β，可以介导靶基因的转录激活，MIES途径可以激活不同的细胞质信号蛋白和细胞膜启动的信号通路。SNCG在晚期乳腺癌细胞中大量表达，雌激素信号的激活与乳腺癌发生、发展密切相关[9]，提示SNCG在雌激素信号中的潜在作用。
近来发现上调SNCG的表达可以明显增强乳腺癌细胞的增殖，在雌激素缺乏的情况下，SNCG对乳腺癌细胞增殖的刺激作用消失[10,11]，而下调SNCG的表达明显抑制雌激素信号的激活及减弱肿瘤细胞增殖[10]，表明SNCG通过激活雌激素信号，可促进肿瘤细胞增殖。有研究发现SNCG可增加ER-α66与雌激素的亲和力，激活雌激素信号的转录活性，从而促进肿瘤细胞的增殖，但SNCG对ER-β受体没有类似的激活作用[10,12]。其团队进一步研究表明SNCG可以作为独立的肿瘤特异性伴侣蛋白，作用于ER-α36，激活MIES途径，促进肿瘤细胞增殖[6]。既往研究发现ER-α36和ER-α66等不同亚型ER-α具有相互调控活性的特性[13,14]，使得不同雌激素信号途径在体内协调稳定，维持细胞的正常生命活动。而SNCG可以与不同亚型ER-α相互作用，提示SNCG的异常表达可能是打破肿瘤细胞ER信号平衡，导致增殖失控的重要原因。
AKT-mTOR信号通路参与调节多种细胞功能，包括细胞增殖、存活、分化和黏附，其过度激活与肿瘤的发生、发展及不良预后相关。目前发现SNCG可与AKT结合，增加AKT-mTOR及其下游激酶的磷酸化，激活AKT-mTOR信号通路[4,15,16]，促进肿瘤细胞增殖。在缺乏AKT的情况下，SNCG对细胞存活和增殖的调控作用消失[4]，使用AKT抑制剂LY294002同样显著逆转SNCG对肿瘤细胞增殖的促进作用[3]。而利用SNCG-siRNA下调乳腺癌[17]、胃癌[5]和子宫颈癌[3]等肿瘤细胞内SNCG的表达，可以显著减少AKT-mTOR及其下游激酶的磷酸化，抑制肿瘤细胞增殖。此外，下调SNCG表达可以显著抑制表皮生长因子通过激活AKT通路而诱导的细胞增殖[4]，表明SNCG可以通过激活AKT-mTOR信号通路，促进肿瘤细胞增殖。
SNCG表达升高与肿瘤病理分期和肿瘤转移呈正相关[16,19]，提示SNCG可能在肿瘤迁移和侵袭中发挥重要作用。细胞外基质降解是肿瘤细胞迁移和侵袭的重要步骤，而肿瘤细胞分泌的基质金属蛋白酶（MMP）家族成员，包括MMP-2和MMP-9等，是降解细胞外基质、促进肿瘤细胞侵袭的关键成分[20]。多数研究发现，SNCG可以促进肿瘤细胞中MMP-2、MMP-9、MMP-24的表达和分泌[21,22,23]。下调肿瘤细胞SNCG的表达，可以显著下调MMP-2和MMP-9的表达，抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭[21,24]，这提示SNCG通过调控MMP-2和MMP-9表达发挥促进肿瘤细胞迁移和侵袭的作用。整合素对MMP表达具有调节作用[25]，同样参与肿瘤的迁移和侵袭过程。Liu等[23]研究发现结直肠癌细胞外SNCG可以与β1整合素相互作用，激活β1-FAK和β1-MMP-2信号通路，参与细胞外微环境的重塑。但是目前SNCG与β1整合素相互作用的结合位点，如何影响β1整合素结构功能仍不清楚。此外有研究发现[19]，SNCG可通过激活ERK通路促进乳腺癌细胞的迁移，并且SNCG还参与TGF-β-Twist1诱导的肿瘤细胞侵袭和迁移，敲除SNCG基因将抑制TGF-β-Twist1对肿瘤侵袭的促进作用[26]。
AMD通过干扰纺锤体聚集，激活纺锤体装配检测点（SAC），使得细胞有丝分裂停滞于G2~M期，最终导致细胞死亡。目前AMD，如紫杉醇、多西他赛、长春碱等已经成为治疗部分晚期癌症的有效化疗药物。然而近来AMD耐药现象频繁出现使得其临床疗效欠佳[27]。
微管蛋白被认为是AMD作用的主要靶点，目前对AMD耐药的研究主要集中于β-微管蛋白的表达或结构改变[28]。近来在乳腺癌细胞中研究发现，高表达SNCG的肿瘤细胞对AMD的敏感性显著低于SNCG阴性肿瘤细胞[8]，而利用SNCG-siRNA降低SNCG表达可以显著提高肿瘤细胞对AMD的敏感性[29]，使用ANK（SNCG抑制剂）也得到类似结果[30]。提示SNCG的过度表达可能是导致肿瘤细胞对AMD耐药的重要原因。随后研究发现SNCG的C-末端可以与BubR1的N-末端TPR基序结合[8]，干扰BubR1与p55cdc20 APC和Mda2等其他检查点蛋白的相互作用，降低BubR1的激酶活性[8,31]。而BubR1被认为是哺乳动物SAC的重要组成部分，监控有丝分裂过程中纺锤体的正确组装[32]。因此，过度表达的SNCG可能通过降低BubR1的激酶活性，导致SAC功能失活，使得肿瘤细胞失去SAC监测，在AMD作用下仍能顺利进行有丝分裂而不发生细胞凋亡等细胞死亡事件，最终诱导AMD耐药。此外，SNCG通过与微管亚基（αβTub）结合，诱导构象重排，改变AMD的微管结合位点，同时抑制其结合能力，也可以诱导肿瘤细胞产生耐药性[33]。因此，ANK等靶向SNCG药物通过抑制SNCG活性，减弱SNCG对BubR1活性的抑制而激活SAC，增强AMD药物对肿瘤细胞杀伤能力，有望成为减少AMD耐药发生的可靠方法。
HSP90是一种广泛表达的分子伴侣，控制着许多蛋白质的折叠、组装、细胞内加工和蛋白水解等。目前使用17-AAG抑制HSP90伴侣系统的肿瘤治疗策略因可同时抑制多种肿瘤蛋白而在临床广泛应用[34]，而SNCG与抗HSP90药物耐药的发生密切相关。
ER-α36、AKT-mTOR和人表皮生长因子受体2（HER2）均是HSP90的靶蛋白。17-AAG可以阻断HSP90功能，从而使得ER-α36、AKT-mTOR、HER2分子降解，信号通路活性丧失，此时SNCG的大量表达可以抵抗ER-α36[6]、AKT-mTOR[15]、HER2[35]分子的降解，稳定并激活AKT-mTOR、HER2信号和ER-α36介导的MIES信号，诱导肿瘤细胞生长。分子模型研究进一步表明SNCG的C端直接与AKT和HER2结构域的αC螺旋和β4连接环结合[15,35]。研究表明SNCG通过替代HSP90，发挥对ER-α36、AKT-mTOR和HER2等的分子伴侣功能。既往研究表明，HSP90的破坏可以诱导未折叠蛋白反应并导致内质网应激（ERS）[36]，促使包括SNCG在内的分子伴侣蛋白表达大量增加[37]。因此，抗HSP90药物可以通过ERS上调SNCG的表达，SNCG通过替代HSP90分子伴侣作用，保护并激活MIES、AKT-mTOR、HER2信号以及其他HSP90调控信号通路，诱导细胞增殖，最终介导抗HSP90药物耐药。Liang等[15]提出采用联合靶向SNCG与HSP90的新治疗策略。
SNCG因在多种晚期肿瘤组织中特异性的过度表达而被广泛研究，已有大量研究表明SNCG参与肿瘤细胞的增殖、迁移侵袭和化疗药物耐药等密切相关。已经发现SNCG基因启动子内CpG岛的异常去甲基化[38]、TGF-β信号[26]和IGF-1信号[18]激活等均可上调SNCG的表达，进一步阐释了SNCG在肿瘤细胞中异常表达的机制。总之，SNCG有望成为抗肿瘤以及提高肿瘤细胞对化疗药物敏感性的关键靶点，这是SNCG重要的研究方向。此外，有研究提示SNCG可能与认知功能调节和神经退行性疾病[39]，青光眼中胶质细胞的沉积、视网膜神经节细胞凋亡[40]等病理过程相关，而SNCG在中枢神经系统广泛表达，提示SNCG在维持神经系统功能中可能发挥重要作用。
所有作者均声明不存在利益冲突
