探讨乳腺癌与甲状腺疾病的关系，为乳腺癌患者患甲状腺疾病的防治提供依据。
收集2018年3月至2019年8月在山西省肿瘤医院住院的511例新发乳腺癌患者，选取同期住院的年龄匹配的303例新发乳腺良性疾病患者和341名健康体检者。对3组进行甲状腺B型超声检查及甲状腺功能检测。通过查阅病历，收集患者的一般情况及临床病理资料，比较3组甲状腺疾病患病的差异。比较乳腺癌患者治疗前、化疗中期和化疗末期甲状腺功能的变化情况。
乳腺癌组、乳腺良性疾病组和健康对照组的甲状腺功能减退症患病率[32.5%（166/511）、25.7%（78/303）、21.7%（74/341）]、甲状腺结节患病率[50.7%（259/511）、43.2%（131/303）、41.6%（142/341）]和甲状腺影像报告和数据系统（TI-RADS）4级及以上甲状腺结节的患病率[15.4%（40/259）、14.5%（19/131）、4.9%（7/142）]比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）。乳腺癌患者组促甲状腺激素（TSH）和游离甲状腺素（fT4）的异常率均高于乳腺良性疾病组和健康对照组[34.1%（174/511）比26.1%（79/303）%、23.5%（80/341），24.9%（127/511）比8.6%（26/303）%、3.2%（11/341）]，差异均有统计学意义（均P<0.05）。乳腺癌患者治疗前、化疗中期、化疗末期fT4、游离三碘甲状腺氨酸（fT3）、甲状腺免疫球蛋白抗体（TgAb）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）水平差异均有统计学意义（均P<0.05）。乳腺癌患者化疗末期fT4、TgAb和TPOAb的异常率均低于化疗前[11.5%（59/511）比24.9%（127/511），5.1%（26/511）比17.4%（89/511），11.9%（61/511）比20.4%（104/511）]，差异均有统计学意义（均P<0.001）。
乳腺癌与甲状腺疾病有一定的关系。临床医师在乳腺癌患者治疗及随访过程中，应关注甲状腺疾病及甲状腺功能的变化，以便尽早发现，对甲状腺疾病进行规范化治疗。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
乳腺癌是一种严重威胁女性身心健康的恶性肿瘤。随着高分辨率彩色超声及甲状腺功能检测的普及，甲状腺疾病的检出率急速攀升，患病率已位居内分泌系统疾病第二位。目前，关于乳腺癌及甲状腺疾病的关系仍然没有定论。Freitas等[1]研究发现乳腺癌患者自身免疫性甲状腺炎（AITD）发病率不高。而一项Meta分析则持相反观点，认为AITD与乳腺癌之间存在关联[2]。此外，有研究表明，甲状腺功能亢进症会使患乳腺癌的风险增加，而甲状腺功能减退症会降低乳腺癌发生的风险[3,4,5,6]。不同研究显示不同的甲状腺功能指标与乳腺癌的关系也不尽相同[2,7,8]。目前，很少有研究去关注中国女性乳腺癌与甲状腺疾病的关系，以及乳腺癌患者化疗期间甲状腺功能的动态变化。本课题组前期研究发现，年龄≥50岁和雌激素受体（ER）++/+++是乳腺癌患者患甲状腺疾病的主要影响因素[9]。但是，前期的研究为回顾性研究，未进行甲状腺功能检测，且未设立良性疾病组及健康对照组。因此，本研究将甲状腺B型超声检查和甲状腺功能检测相结合，进行前瞻性研究，全面了解乳腺癌与甲状腺疾病的关系，为乳腺癌患者患甲状腺疾病的防治提供依据。
3组人群共同纳入标准：女性；无其他恶性肿瘤（甲状腺癌除外）；愿意配合此次研究。（1）乳腺癌患者纳入标准：以乳腺肿物收治入院，病理诊断为乳腺癌；新发病例，就诊前未接受过手术、化疗或放疗及其他肿瘤治疗；在我院接受规范化乳腺癌治疗。排除标准：患者有除甲状腺癌以外的其他恶性肿瘤；未完成规范化疗。（2）乳腺良性疾病患者纳入标准：以乳腺肿物收治入院，病理诊断为乳腺良性疾病；新发病例，就诊前未进行其他治疗。（3）健康对照组纳入标准：体检项目包括甲状腺B型超声和甲状腺功能检测。
前瞻性连续收集2018年3月至2019年8月在我院住院且完成规范化疗的511例新发乳腺癌患者、303例乳腺良性疾病患者及341例同期体检的健康对照者。对3组人群进行年龄匹配。本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求。
采用自行设计调查问卷方式收集资料。问卷内容包括以下方面：（1）3组人群一般情况，包括年龄、流产史、肿瘤家族史、甲状腺疾病史等；（2）乳腺癌患者免疫组织化学检测结果，包括ER、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）、雄激素受体（AR）等；（3）乳腺癌患者临床病理特征，包括TNM分期、组织学分级、病理类型等；（4）甲状腺功能，采用罗氏电化学发光法进行检测，其中促甲状腺激素（TSH）正常参考值0.27~4.20 μIU/ml，游离甲状腺素（fT4）正常参考值12~22 pmol/L，游离三碘甲状腺氨酸（fT3）正常参考值3.1~6.8 pmol/L，甲状腺免疫球蛋白抗体（TgAb）正常参考值<115 IU/ml，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）正常参考值<34 IU/ml。
乳腺癌一般化疗6个或8个周期，化疗中期是指根据不同的化疗方案所对应的第3个周期或第4个周期，化疗末期是指最后一个化疗周期。甲状腺疾病依据甲状腺B型超声和甲状腺功能检测结果综合诊断。
采用epidata 3.1软件双录入问卷，采用SPSS 16.0软件进行统计学分析。计量资料不符合正态分布，采用M（IQR）描述，年龄的比较采用Kruskal-Willis H非参数检验，采用Mauchly球形检验分析治疗前、化疗中期、化疗末期甲状腺功能指标水平差值的方差是否相等，再采用单因素重复测量方差分析进行比较。计数资料以频数（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
乳腺癌、乳腺良性疾病、健康对照3组间年龄、甲状腺疾病史差异均无统计学意义（均P>0.05），3组间流产史、绝经状态、肿瘤家族史、慢性病史、手术史差异均有统计学意义（均P<0.001）（表1）。
乳腺癌、乳腺良性疾病及健康对照组人口学及病史特征比较
乳腺癌、乳腺良性疾病及健康对照组人口学及病史特征比较
| 组别 | 例数 | 年龄[岁，M(IQR)] | 流产史[例(%)] | 绝经[例(%)] | 肿瘤家族史[例(%)] | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 有 | 无 | 是 | 否 | 有 | 无 | |||
| 乳腺癌组 | 511 | 51(12) | 215(42.1) | 296(57.9) | 258(50.5) | 253(49.5) | 93(18.2) | 418(81.8) |
| 乳腺良性疾病组 | 303 | 49(15) | 119(39.3) | 184(60.7) | 132(43.5) | 171(56.5) | 36(11.9) | 267(88.1) |
| 健康对照组 | 341 | 48(16) | 102(29.9) | 239(70.1) | 137(40.2) | 204(59.8) | 23(6.7) | 318(93.3) |
| 统计量值 | H＝5.72 | χ2＝113.00 | χ2＝125.50 | χ2＝24.07 | ||||
| P值 | 0.058 | < 0.001 | < 0.001 | < 0.001 | ||||
| 组别 | 例数 | 慢性病史[例(%)] | 手术史[例(%)] | 甲状腺疾病史[例(%)] | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 有 | 无 | 有 | 无 | 有 | 无 | ||
| 乳腺癌组 | 511 | 130(25.4) | 381(74.6) | 117(22.9) | 394(77.1) | 16(3.1) | 495(96.9) |
| 乳腺良性疾病组 | 303 | 31(10.2) | 272(89.8) | 42(13.9) | 261(86.1) | 7(2.3) | 296(97.7) |
| 健康对照组 | 341 | 53(15.5) | 288(84.5) | 45(13.2) | 296(86.8) | 5(1.5) | 336(98.5) |
| 统计量值 | χ2＝32.01 | χ2＝17.31 | χ2＝2.42 | ||||
| P值 | < 0.001 | < 0.001 | 0.298 | ||||
511例乳腺癌患者中，左侧、右侧及双侧乳腺癌分别有244例（47.7%）、259例（50.7%）、8例（1.6%）。病理类型：浸润性导管癌430例（84.1%），浸润性导管癌伴导管内癌42例（8.2%），浸润性小叶癌11例（2.2%），导管内癌2例（0.4%），其他病理类型26例（5.1%）。T分期：T1、T2、T3、T4期分别有90例（17.6%）、368例（72.0%）、32例（6.3%）、6例（1.2%），15例（2.9%）不详；N分期：N0、N1、N2、N3期分别有236例（46.2%）、142例（27.8%）、95例（18.6%）、23例（4.5%），15例（2.9%）不详；M分期：M0、M1期分别有502例（98.2%）、9例（1.8%）；TNM分期：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分别有68例（13.3%）、288例（56.4%）、131例（25.6%）、9例（1.8%），15例（2.9%）不详。组织学分级：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级分别为10例（2.0%）、249例（48.7%）、127例（24.9%），125例（24.4%）不详。ER阴性145例（28.4%），阳性366例（71.6%）；PR阴性233例（45.6%），阳性278例（54.4%）；AR共检测348例，其中阴性193例（55.5%），阳性155例（44.5%）。治疗方面，505例（98.8%）接受手术治疗，137例（26.8%）接受放疗，330例（64.6%）行内分泌治疗。
303例乳腺良性疾病患者中，乳腺纤维瘤130例（42.9%），乳腺病51例（16.8%），乳腺炎性病变40例（13.2%），乳腺病合并纤维腺瘤25例（8.3%），其他疾病57例（18.8%）。
乳腺癌、乳腺良性疾病、健康对照3组间比较，甲状腺功能亢进症、自身免疫性甲状腺炎、甲状腺癌患病率差异均无统计学意义（均P>0.05），甲状腺功能减退症、甲状腺结节、甲状腺影像报告和数据系统（TI-RADS）4级及以上甲状腺结节及所有甲状腺疾病的患病率差异均有统计学意义（均P<0.05）（表2）。
乳腺癌、乳腺良性疾病及健康对照组基线甲状腺疾病患病情况比较[例（%）]
乳腺癌、乳腺良性疾病及健康对照组基线甲状腺疾病患病情况比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 甲状腺功能亢进症 | 甲状腺功能减退症 | 自身免疫性甲状腺炎 | 甲状腺结节 | 甲状腺癌 | 所有甲状腺疾病 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 阳性 | ≥TI-RADS 4级a | |||||||
| 乳腺癌组 | 511 | 8(1.6) | 166(32.5) | 143(28.0) | 259(50.7) | 40(15.4) | 10(2.0) | 418(81.8) |
| 乳腺良性疾病组 | 303 | 1(0.3) | 78(25.7) | 69(22.8) | 131(43.2) | 19(14.5) | 4(1.3) | 220(72.6) |
| 健康对照组 | 341 | 6(1.8) | 74(21.7) | 97(28.4) | 142(41.6) | 7(4.9) | 2(0.6) | 245(71.8) |
| χ2值 | 3.07 | 12.58 | 3.34 | 8.05 | 10.03 | 2.82 | 14.62 | |
| P值 | 0.216 | 0.002 | 0.188 | 0.018 | 0.007 | 0.244 | 0.001 | |
注：TI-RADS为甲状腺影像报告和数据系统；所有甲状腺疾病包括甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症、自身免疫性甲状腺炎、甲状腺结节、甲状腺癌等所有甲状腺疾病；a依据各组甲状腺结节阳性患者数计算≥TI-RADS 4级甲状腺结节患者比例
乳腺癌、乳腺良性疾病、健康对照3组间基线TSH、fT4异常发生情况比较，差异均有统计学意义（均P<0.01），fT3、TgAb、TPOAb异常发生情况比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）（表3）。
乳腺癌、乳腺良性疾病及健康对照组基线甲状腺功能指标异常发生情况比较[例（%）]
乳腺癌、乳腺良性疾病及健康对照组基线甲状腺功能指标异常发生情况比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | TSH异常 | fT4异常 | fT3异常 | TgAb异常 | TPOAb异常 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 乳腺癌组 | 511 | 174(34.1) | 127(24.9) | 7(1.4) | 89(17.4) | 104(20.4) |
| 乳腺良性疾病组 | 303 | 79(26.1) | 26(8.6) | 3(1.0) | 46(15.2) | 52(17.2) |
| 健康对照组 | 341 | 80(23.5) | 11(3.2) | 2(0.6) | 58(17.0) | 70(20.5) |
| χ2值 | 12.07 | 89.16 | 1.23 | 0.71 | 1.51 | |
| P值 | 0.002 | <0.001 | 0.541 | 0.700 | 0.469 |
注：TSH为促甲状腺激素；fT4为游离甲状腺素；fT3为游离三碘甲状腺氨酸；TgAb为甲状腺免疫球蛋白抗体；TPOAb为甲状腺过氧化物酶抗体
Mauchly球形检验示，乳腺癌患者治疗前、化疗中期、化疗末期甲状腺功能指标TSH、fT4、fT3、TgAb和TPOAb水平均未达到球度检验要求；单因素重复测量方差分析结果显示，治疗前、化疗中期、化疗末期fT4、fT3、TgAb、TPOAb水平差异均有统计学意义（均P<0.001），而TSH水平差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。治疗前fT4、TgAb、TPOAb异常率均高于化疗末期，差异均有统计学意义（均P<0.001），治疗前、化疗末期TSH和fT3异常率差异均无统计学意义（均P>0.05）（表5）。
乳腺癌患者治疗前及化疗周期内甲状腺功能指标水平比较[M（IQR）]
乳腺癌患者治疗前及化疗周期内甲状腺功能指标水平比较[M（IQR）]
| 治疗时段 | 例数 | TSH（μIU/ml） | fT4(pmol/L) | fT3(pmol/L) | TgAb(IU/ml) | TPOAb(IU/ml) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 511 | 3.17(2.4) | 19.44(4.28) | 4.92(0.67) | 12.55(37.46) | 16.72(19.6) |
| 化疗中期 | 511 | 3.18(2.57) | 17.62(4.16) | 4.86(0.74) | 11.97(8.75) | 13.27(16.17) |
| 化疗末期 | 511 | 2.77(2.55) | 17.29(4.3) | 4.92(0.76) | 11.31(5.24) | 10.61(11.8) |
| F值 | 2.25 | 89.87 | 5.33 | 34.14 | 38.89 | |
| P值 | 0.116 | <0.001 | 0.005 | <0.001 | <0.001 |
注：TSH为促甲状腺激素；fT4为游离甲状腺素；fT3为游离三碘甲状腺氨酸；TgAb为甲状腺免疫球蛋白抗体；TPOAb为甲状腺过氧化物酶抗体
乳腺癌患者治疗前与化疗末期甲状腺功能指标异常发生情况比较[例（%）]
乳腺癌患者治疗前与化疗末期甲状腺功能指标异常发生情况比较[例（%）]
| 治疗时段 | 例数 | TSH异常 | fT4异常 | fT3异常 | TgAb异常 | TPOAb异常 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 511 | 174(34.1) | 127(24.9) | 7(1.4) | 89(17.4) | 104(20.4) |
| 化疗末期 | 511 | 148(29.0) | 59(11.5) | 10(2.0) | 26(5.1) | 61(11.9) |
| χ2值 | 3.07 | 30.39 | 0.54 | 38.89 | 13.36 | |
| P值 | 0.080 | <0.001 | 0.463 | <0.001 | <0.001 |
注：TSH为促甲状腺激素；fT4为游离甲状腺素；fT3为游离三碘甲状腺氨酸；TgAb为甲状腺免疫球蛋白抗体；TPOAb为甲状腺过氧化物酶抗体
乳腺癌和甲状腺疾病均好发于女性。甲状腺和乳腺同属下丘脑-垂体-腺体轴调控的激素受体敏感器官，且两者之间在一些调控通路之间的相互作用，是导致两者存在一定关系的原因[10]。虽然在以往的研究中已经探讨了乳腺癌与甲状腺疾病的关系，但对于两者之间的关系现在仍然存在争议。本研究发现乳腺癌组甲状腺疾病的患病率高于乳腺良性疾病组和健康对照组，提示乳腺癌与甲状腺疾病有一定的关系。甲状腺结节是3组人群中最常见的甲状腺疾病，且乳腺癌组的甲状腺结节患病率高于其他两组。TI-RADS 4级及以上的甲状腺结节在乳腺癌、乳腺良性疾病和健康对照组的患病率分别为15.4%、14.5%和4.9%，差异有统计学意义，表明前两人群甲状腺结节为恶性的风险高于健康人群，应该引起临床医生足够的重视。本研究提示AITD与乳腺癌无关，这与以往的一些研究一致[1,11]。但是，也有研究显示乳腺癌患者AITD发生率高于对照组[12,13,14]。在本研究中，乳腺癌患者甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症的患病率分别为32.5%和1.6%，明显低于文献报道的55%和12%[15]，可能与中国乳腺癌患者的发病年龄较低有关。本研究发现3组人群甲状腺功能减退症患病率差异有统计学意义，而甲状腺功能亢进症患病率差异则无统计学意义。Hardefeldt等[2]经Meta分析发现两者都与乳腺癌无关。因此，需要通过后续大样本研究去探讨两者与乳腺癌的关系。
关于乳腺癌与甲状腺癌的关系，大多研究结果较一致，均认为乳腺癌与甲状腺癌有一定的关系。无论是乳腺癌继发甲状腺癌，还是甲状腺癌继发乳腺癌，均较其他癌症继发率高。乳腺癌可使患甲状腺癌的风险增加2倍，而甲状腺癌患者比健康人群的患乳腺癌风险高67%[16]。Nielsen等[17]进行的Meta分析显示，乳腺癌继发甲状腺癌的OR达1.55，甲状腺癌继发乳腺癌的OR达1.18。有研究提示，乳腺癌患者中甲状腺癌发生率为1.3%~2.6%[15,18,19,20]。本研究发现乳腺癌患者中甲状腺癌患病率为2.0%（10例），其中在乳腺癌发病之前确诊8例，发病同时确诊2例。但是，本研究尚未发现乳腺癌与甲状腺癌有关，可能与样本量不够大、随访时间较短有关，需进一步研究。恶性肿瘤家族史（OR=1.457）和HER2阳性乳腺癌被认为是乳腺癌患者继发甲状腺癌的危险因素[19,21]。
目前，对于乳腺癌与甲状腺功能指标的关系没有定论。本研究结果显示，3组人群的TgAb和TPOAb异常率差异均无统计学意义，与一些研究者的结论一致[7,8]，但是Giustarini等[13]研究发现乳腺癌患者TPOAb和TgAb异常率明显高于对照组和乳腺良性疾病组。有研究显示TgAb和TPOAb异常可增加患乳腺癌的风险，OR分别为2.71和2.64[2]。本研究显示3组人群TSH和fT4异常率差异有统计学意义。Khan等[8]发现，较高的fT4水平与乳腺癌的风险增加相关，但TSH异常没有增加患乳腺癌的风险。Ditsch等[22]研究提示，乳腺癌患者fT4和fT3水平高于对照组，但TSH和TPOAb水平与乳腺癌无关。
对于化疗不同时期乳腺癌患者甲状腺功能指标的变化，目前相关文献较少。本研究发现，随着化疗周期的延长，fT4、fT3、TgAb和TPOAb水平逐渐降低，而且化疗结束时fT4、TgAb、TPOAb异常率均低于治疗前，原因可能是乳腺癌患者在化疗周期中需要保持健康的生活方式和饮食习惯，从而恢复了甲状腺功能，减少了甲状腺功能指标异常的发生。de Groot等[23]研究发现，化疗期间fT4水平下降，TSH水平明显升高。
综上所述，本研究结果提示乳腺癌与甲状腺疾病有关。乳腺癌患者甲状腺功能减退症、甲状腺结节和TI-RADS 4级及以上甲状腺结节的患病率较健康人高，TSH和fT4异常率亦较高。乳腺癌患者化疗周期内fT4、fT3、TgAb和TPOAb水平差异均有统计学意义，化疗结束时fT4、TgAb、TPOAb异常率均低于治疗前。因此，临床医生在乳腺癌治疗及随访过程中，应密切关注患者甲状腺疾病及甲状腺功能的变化，以便尽早发现，及时对甲状腺疾病进行规范化治疗。此外，为了更好地了解乳腺癌与甲状腺疾病的关系，还需长时间和大样本的研究进行探讨。
所有作者均声明不存在利益冲突
