肝细胞肝癌（HCC）是我国发病率较高的恶性肿瘤，骨骼是HCC常见的肝外转移部位。HCC骨转移不仅严重影响患者生命质量且缩短生存时间，但其发生机制尚未完全明确。文章从HCC骨转移的临床特征、发生机制、预后影响因素及诊疗进展等方面进行综述，以期为临床诊疗提供新思路。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
肝细胞肝癌（HCC）的恶性程度高，我国每年新发病例约36万，死亡人数超过35万例[1]。HCC易发生肝内、外转移，骨骼是肝外转移第三常见部位，仅次于肺和淋巴结[2]。HCC骨转移早期诊断率较低，预后差，已成为肝癌治疗的难点之一。现就HCC骨转移的临床特征、发生机制、预后因素以及诊疗进展进行综述。
HCC同时性骨转移发生率低，男性、未婚、肿瘤分期晚、淋巴结转移、肝内外转移等与骨转移发生呈正相关[3]。HCC骨转移发生率为2%~33%[3,4,5]，常为多发性骨转移，呈融骨、成骨性混合型改变[6]，最常见部位为腰、胸椎，其次为骨盆、肋骨等[7]。大部分HCC骨转移患者有骨痛症状，部分可出现运动障碍，极少数患者在诊断HCC前即出现脊椎转移导致脊髓压迫[8]。少数患者无症状，由放射性核素骨显像或PET-CT诊断为骨转移[6]。亚洲乙型肝炎病毒（HBV）阳性HCC患者骨转移及骨相关事件（SRE）发生率更高；HCC骨转移患者平均血浆碱性磷酸酶（ALP）约为150 U/L，高钙血症发生率约为2.3%；诊断6个月后病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症和疼痛等SRE的累计发生率约为50%[5]。约2%患者在HCC进程中发生骨转移，未接受治疗的患者中位总生存期为76 d，接受索拉非尼或放射治疗的患者中位总生存期为100~106 d[4]。
HCC骨转移过程包括新生血管生成、肿瘤细胞渗入和渗出等[9]。血管生成为HCC提供营养支持促进其生长，肿瘤细胞可通过上皮间质转化（EMT）从紧密连接型转变为扁平、纺锤形和具有动力的表型，使细胞获得运动、侵袭和转移能力[10]。HCC在EMT后可迁移并驱动基底膜的侵袭，进入血液循环，在循环中存活下来的肿瘤细胞到达并穿透骨毛细血管，黏附于血管内皮细胞并渗出，通过免疫逃逸并在多种生长因子的作用下形成骨转移灶[11]。
多种细胞因子和激素均可调节破骨细胞的增殖、分化、激活和凋亡。HCC细胞产生的核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）可激活和分化破骨细胞前体细胞，介导骨溶解，促进骨转移发生[12]。骨转移灶的肿瘤细胞增殖需消耗大量能量，导致局部葡萄糖和氧含量降低，肿瘤细胞发生Warburg效应，无氧酵解增强，产生大量丙酮酸和乳酸[13]。代谢感受器AMPK和mTOR在破骨细胞分化、功能发挥以及适应骨转移灶微环境中具有重要功能，AMPK与破骨细胞生成有关，并在破骨细胞分化早期进行负性调节，而破骨细胞融合和胞质生长依赖mTOR介导的AKT信号转导[14]。低氧和pH值降低均能刺激破骨细胞分化[15]，促进HCC骨转移发生。
EMT促使HCC细胞发生侵袭、运动和转移[10]，是HCC骨转移的关键因素之一。参与HCC发生EMT的主要信号通路有：Wnt-β-catenin、转化生长因子-β（TGF-β）、Hedgehog、PI3K-AKT、ERK、Notch等[16]，主要调控因子包括TGF-β、趋化因子12、白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子、肝细胞核因子（HNF）-4α/HNF-1α等。完成EMT的HCC易侵袭间质，进入血管，发生远处转移，形成骨转移灶。
研究显示，HCC骨转移细胞的甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）、基质金属蛋白酶1（MMP-1）、结缔组织生长因子（CTGF）等基因表达水平均高于亲代HCC细胞，这些基因可直接或间接促进破骨细胞的形成、分化、激活[17]。PTHrP、甲状旁腺激素受体与基质细胞或成骨细胞结合，增加RANKL的形成，而RANK-RANKL轴在HCC骨髓基质溶骨性病变的形成中具有潜在作用[12]。MMP-1可与破骨细胞协同，直接降解骨基质中的胶原，释放营养物质和特定细胞因子，进而促进HCC骨转移[18]。CTGF通过与TGF-β、甲状旁腺素相关蛋白和其他细胞因子的复杂协同网络促进血管生成和破骨细胞生成，从而促进HCC骨转移[19]。HCC患者病理样本显示，发生骨转移的HCC组织较无转移和淋巴结转移的HCC组织PTEN表达降低、p-AKT表达显著增加，骨转移灶的癌细胞也表现为PTEN低表达或阴性，p-AKT明显阳性，骨转移灶微环境中的间质细胞PTEN表达亦明显减少。提示PTEN失活及AKT磷酸化激活在HCC骨转移中发挥重要作用，骨组织微环境PTEN水平下调可能是HCC骨转移的诱发因素[20]。
非编码RNA对HCC细胞增殖、侵袭、转移等具有重要调控作用。长链非编码RNA（lncRNA）34a在HCC组织中过表达并与骨转移相关，显著影响癌细胞迁移、侵袭和转移；miRNA-34a可通过TGF-β途径靶向调控Smad4，改变与骨转移相关的下游基因（即CTGF和IL-11）转录，从而抑制HCC骨转移发生；lncRNA 34a还可通过PHB2使miRNA-34a启动子和HDAC1甲基化，促进组蛋白去乙酰化从而募集DNMT3a，抑制miRNA-34a表达进而促进HCC骨转移[21]。
有回顾性研究显示，HCC骨转移的预后因素有SRE、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、Child-Pugh分级、肝内肿瘤分期、是否伴其他脏器转移相关，也与血清总胆红素、谷氨酰转移酶、血清Ⅰ胶原N-端肽、甲胎蛋白、异常凝血酶原的水平相关，对原发病灶及转移灶是否采取综合治疗亦影响预后[5,22,23,24]。HCC骨转移约40%为脊柱转移，Tomita评分系统对HCC脊柱转移患者预后判断具有帮助[25]。
HCC骨转移主要诊断方法为放射性核素骨扫描（ECT）以及FDG PET-CT。骨ECT广泛用于骨转移灶显像[26]，但有假阴性可能，原因是HCC骨转移早期为轻度骨质反应，无明显新骨形成，导致99mTc-MDP摄取率低，ECT敏感性较低[27]。胸骨单发转移首选ECT，而全身多发转移则首选PET-CT，后者灵敏度及特异度均高于ECT[28]。18F氟化钠（NaF）是一种新型放射标记药物，能提高骨转移检测的灵敏度和特异度，已被部分用于骨转移癌诊断并待进一步研究验证其诊断效能[29]。
双磷酸盐药物和地舒单抗广泛用于实体瘤骨转移。其中双磷酸盐药物能抑制溶骨性病变，减轻骨痛，与索拉非尼联合应用，可降低HCC骨转移的SRE[3]。地舒单抗为抗RANKL的单克隆抗体，可抑制破骨细胞活性，延迟SRE发生时间[30]。随着对HCC骨转移发生机制的不断研究，以TGF-β、内皮素A受体、Src家族激酶、组蛋白酶K、基质金属蛋白酶等为治疗靶点的新型药物可能为HCC骨转移患者带来曙光。
放射治疗在HCC骨转移患者癌痛姑息治疗中具有一定作用，虽不能改善总生存时间，但姑息性放射治疗对骨痛的缓解率可高于90%[31]。复旦大学附属中山医院放疗团队研究发现，相较于传统放疗，低分割放疗安全性高，对HCC骨转移早期骨痛缓解更好[22]。
HCC脊柱转移的手术适应证包括脊柱不稳定、肿瘤侵犯脊髓引发疼痛及瘫痪，且Karnofsky评分>50分且Child-Pugh评分5~8分。手术方式主要为脊椎后路减压术和融合术，手术治疗组的生存期高于非手术组[25]。随着技术不断进步，手术方式不断优化，外科干预可能使HCC骨转移患者的症状得到良好控制，生存期得以延长。
近年来，以程序性死亡受体1（PD-1）及程序性死亡受体配体1（PD-L1）单抗为基础的免疫单药或联合治疗改变了HCC既往的治疗格局。多种免疫细胞及免疫相关细胞因子在肝癌骨转移发生过程具有重要调控作用，阐明骨转移微环境中免疫抑制的关键机制、寻找新的骨转移治疗靶点、进一步提高疗效，是临床亟待解决的问题。
HCC骨转移早期诊断率低，预后差，中位总生存期短，SRE的发生严重影响患者的生活质量。目前HCC骨转移的治疗目标为缓解骨痛、抑制骨破坏、改善生命质量。进一步深入挖掘HCC骨转移的潜在机制、筛选有效的治疗靶点、研究新型抗骨转移药物，是未来HCC骨转移领域的研究方向。
所有作者均声明不存在利益冲突
