结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，目前我国结肠癌的发病率和病死率在各个癌种中分别位于第3位和第5位^[1]。近年来，结直肠癌的精准靶向治疗给患者带来显著获益，但晚期患者预后仍较差。随着肿瘤基因组学研究的不断深入，针对携带肿瘤特异性DNA损伤修复（DDR）相关基因突变的靶向治疗已成为当前研究的热点。其中以BRCA1/2基因突变为代表的同源重组修复缺陷（HRD）相关的治疗已广泛应用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌以及胰腺癌的治疗。BRCA1/2以及HRD也应用于结直肠癌患者，文章就HRD相关治疗在结直肠癌中的应用进行综述。

DDR通路能够保证细胞在基因组不稳定或复制压力时存活，该通路缺陷可驱动肿瘤发生、促进肿瘤细胞生长，是部分肿瘤患者的特异性基因特征^[2]。BRCA1/2是DDR通路中最重要的基因。放化疗常导致细胞DNA损伤，单链或双链DNA断裂是放化疗抗肿瘤治疗的机制，同时也会导致对正常细胞的损害引起相关不良反应。针对部分肿瘤患者特异性基因突变缺乏DDR功能的靶向治疗已成为抗肿瘤治疗的新方法，其中以PARP抑制剂为代表的合成致死方案最为成功。

合成致死是两个非致死基因同时被抑制导致细胞死亡的现象。在机体受到刺激时，PARP抑制剂被招募到有缺口的DNA中并被快速激活，导致机体多种蛋白发生聚二磷酸腺苷核糖基化，进而启动DNA的修复^[3]。在双链断裂修复缺陷的癌细胞中，PARP抑制剂可导致有特异性基因突变的肿瘤细胞死亡，而正常细胞不受影响或者影响较小^[2]。结直肠癌中BRCA1/2突变率分别为1.49%和1.1%^[4]，但也有文献报道BRAC1/2基因突变率为8%，且在高频微卫星不稳定性（MSI-H）的患者中更为常见^[5]。除BRAC1/2外，Foundation Medicine团队通过开发一种新颖的检测方法，评估并提出结直肠癌中的15个同源重组修复（HRR）基因缺陷可能获益于HRD的靶向治疗（BRCA1、BRCA2、ATM、RAD51B、RAD51C、RAD54L、RAD51D、FANCJ/BRIP1、FANCL、PALB2、BARD1、CHEK1、CHEK2、CDK12、PPP2）^[6,7]。体系或胚系DDR通路缺陷的发生率在结直肠癌的相关研究中报道不一，为10%~30%^[8,9,10]，可能与不同的检测或计算方法有关。奥沙利铂作用机制为DNA损伤，理论上存在BRCA或其他HRR基因突变进行奥沙利铂化疗的结直肠癌患者按照合成致死理论，PARP抑制剂能够发挥抗肿瘤活性。2014年底美国食品药品管理局（FDA）首次批准PARP抑制剂奥拉帕利用于BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者，是首个获批的基于合成致死原理开发的靶向药物。随后相继有临床研究证实PARP抑制剂可用于BRCA突变的乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等不同肿瘤。

一项开放标签的Ⅱ期临床试验评估单药奥拉帕利用于标准治疗失败后结直肠癌患者的有效性和安全性，该研究33例患者，包括20例微卫星稳定性（MSS）和13例MSI-H均未获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR），提示单药奥拉帕利对结直肠癌患者无明显的抗肿瘤活性，同时发现恶心、疲劳和呕吐是奥拉帕利最常见的不良反应^[11]。该研究尽管未获阳性结果，但提示在结直肠癌中PARP抑制剂的研究应该侧重于联合其他抗肿瘤治疗。

对于KRAS突变型的结直肠癌患者，贝伐珠单抗显著延长了患者的总生存（OS）和无进展生存（PFS）时间。临床前研究发现KRAS突变结直肠癌人源肿瘤异种移植（PDX）接受贝伐珠单抗治疗，可检测到小鼠瘤体内缺氧以及受损的HRR，并伴有血管退化^[12]。表明缺氧可损伤HRR，导致结直肠癌细胞对奥拉帕利的灵敏度下降。同时，奥拉帕利也能够使得KRAS突变的肠癌细胞周期停滞于G₂/M期，增加DNA损伤，显著诱导凋亡。该项研究提示贝伐珠单抗联合PARP抑制剂可能是KRAS突变结直肠癌的一种潜在治疗模式。

目前贝伐珠单抗联合PARP抑制剂方案主要在卵巢癌患者中应用。PAOLA-1首次评估PARP抑制剂联合抗血管生成药物一线后维持治疗的研究纳入新诊断的国际妇产科联盟（FIGO）Ⅲ~Ⅳ期、高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌^[13]。患者接受铂类药物联合贝伐珠单抗的治疗，并获CR或PR。按照2∶1比例随机接受奥拉帕利联合贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗维持治疗。奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗，能够延长研究总人群的中位PFS时间（22.1个月比16.6个月，P<0.000 1），其中HRD阳性患者获益显著，中位PFS时间达到37.2个月，较贝伐珠单抗单药组延长近20个月。PAOLA-1研究将奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线后维持治疗的适应证由BRCA突变扩大到了HRD，并在2020年获得FDA和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南的推荐。在结直肠癌领域，2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠道年会中报道的LYNK-003 Ⅲ期研究是首个PARP抑制剂联合抗血管生成药物治疗结直肠癌患者的大样本临床研究，探索奥拉帕利联合或不联合贝伐珠单抗对照贝伐珠单抗+氟尿嘧啶治疗一线经FOLFOX方案+贝伐珠单抗治疗无进展的不可切除或者转移性结直肠癌的疗效，目前结果尚未披露^[14]。本中心根据既往国内外研究提出RAS突变型转移性结直肠癌维持治疗方案的IIT研究，拟纳入接受含铂化疗方案联合贝伐珠单抗一线治疗后评估疗效为PR或CR的晚期结直肠癌，评估PARP抑制剂氟唑帕利联合贝伐珠单抗在一线后维持治疗的疗效及安全性。

临床前研究表明，奥拉帕利可以改变γH2AX和PARP1的表达，从而增加肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性。奥拉帕利联合奥沙利铂干预可使大量细胞处于G₂/M期，动物实验也证实联合治疗可有效抑制肿瘤的生长^[11]。为了探索合成致死作用及开发更好的组合方案，研究者采用了4种PARP抑制剂与3种DNA破坏的细胞毒性药物（伊立替康、奥沙利铂、氟尿嘧啶）组合方案，从加性效应的百分数差异来看，伊立替康联合卢卡帕尼的协同作用最强^[15]。该结果与之前Genther Williams等^[16]研究结果一致，发现肠癌细胞株中，尼拉帕利都能够增强伊立替康的抗肿瘤活性。

一项Ⅰ期临床研究对伊立替康联合卢卡帕尼治疗HRR相关基因突变的难治性癌症的有效性和安全性进行探讨，发现ATM突变的肿瘤患者从该联合治疗中获益最为明显^[17,18]。上述研究提示ATM突变的结直肠癌患者可能是PARP抑制剂联合伊立替康治疗的潜在受益人群，值得进一步前瞻性临床研究的验证。替莫唑胺作为肠癌末线可能的药物之一，一项维利帕尼联合替莫唑胺治疗转移性结直肠癌患者的Ⅱ期临床研究数据披露，两者联合治疗的耐受性好，24%患者获得疾病控制^[19]。除了对PARP抑制剂联合化疗改善末线转移性结直肠癌患者生存的临床探索外，尚有学者对PARP抑制剂能否提高标准治疗方案的疗效也进行了探索。一项评估标准一线联合维利帕尼治疗初治转移性结直肠癌患者的Ⅱ期临床研究表明安全性得到了肯定，但未能有效提高一线治疗的疗效^[20]。综合分析该研究未能到阳性结果的可能原因有两个方面，一是样本量较小；二是未进行生物标志物的筛选，未选择对PARP抑制剂更为敏感的人群。

联合以氟尿嘧啶类药物作为放疗增敏剂的围术期放射治疗目前已成为直肠癌标准治疗策略。尽管患者可从标准的放化疗中显著获益，但目前就放疗增敏剂的研究仍然十分有限。放疗可导致肿瘤细胞内产生大量的单链DNA断裂，PARP抑制剂能够修复DNA单链损伤，故理论上PARP抑制剂可起增敏作用^[21]。英国学者通过筛选放疗增敏药库的方法确定了PARP抑制剂可能是具有前途的放疗增敏剂。通过细胞克隆形成实验发现他拉唑帕利在DLD1细胞中放疗增强效率为1.9，同时在异种移植瘤小鼠模型中，他拉唑帕利在DNA损伤部位"诱捕"捕部位瘤，增强了放疗对肿瘤生长抑制的作用^[22]。国外一项通过维利帕尼联合辅助放化疗优化局部晚期直肠癌患者新辅助标准模式的Ⅰ_B期临床研究纳入32例患者，其中22例获得术后降期，9例患者获得病理学CR^[23]。该研究也进行了PARP抑制剂对局部晚期肠癌标准新辅助放化疗安全性的探索，在第一阶段剂量递增组仅2例患者出现2级剂量限制毒性反应，在第二阶段400 mg 2次/d的安全扩大组中，常见的不良反应包括恶心（53%）、腹泻（50%）和疲劳（50%），其中3例（9%）患者出现3级腹泻，未见4级不良事件。PARP抑制剂在乳腺癌、头颈癌、卵巢癌和肺癌等患者的治疗中具有放射增敏的作用已在多项临床研究中得到证实，但在结直肠癌中的放疗增敏作用仍需要更高级别的循证医学证据支撑。

结直肠癌属于免疫原性较差的肿瘤，大多数患者对免疫检查点抑制剂的疗效较差。既往研究发现，电离辐射通过促炎作用、影响DNA双链断裂的产生等多种机制能够增强免疫治疗的效果^[24]。PARP抑制剂导致胞质内DNA积累，一方面可增加新生抗原负荷和肿瘤突变负荷，另一方面也可激活STING介导的Ⅰ型干扰素信号，增强免疫效应^[25,26]，此外也可以通过ATM-GSK3-β信号通路增强程序性死亡受体配体1（PD-L1）的水平，从而增强抗程序性死亡受体1（PD-1）治疗的反应性^[27]。临床前研究发现：结直肠癌模型中维利帕尼能够通过对抗原提呈、炎症细胞因子和PD-L1的调节增强高剂量放疗的敏感性，提出放疗联合PARP抑制剂可以诱导肠癌细胞株免疫原性的改变，并能够在体内增强抗PD-1单抗的疗效^[28]。也有研究提出PARP抑制剂联合PI3K抑制剂被共同封装在一个聚合物的胶束中注射至CT286小鼠模型中，发现该组合用药与单纯接受射线和抗免疫治疗组相比可显著增加肿瘤浸润淋巴细胞，从而增强抗肿瘤治疗^[29]。上述研究首次报道了结直肠癌模型中DNA损伤修复抑制剂联合放疗能够增强CTLA-4免疫治疗的效果。基于令人鼓舞的临床前研究结果，MEDIOLA临床研究探索了奥拉帕利联合德鲁单抗在实体瘤中的疗效和安全性，在BRCA突变卵巢癌、乳腺癌及胃癌中，联合治疗获得了较高的客观缓解率及疾病控制率^[30,31]。此外，NCT02484404、NCT03851614两项注册临床研究拟评估包括晚期结直肠癌在内的实体瘤患者接受PARP抑制剂联合免疫治疗的有效性和安全性，目前该临床研究仍在招募中，结直肠癌的相关结果暂未见报道。尽管临床前和临床研究均提示在包括肠癌在内的多瘤种中PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂有一定的协同抗肿瘤效应，但总体结果尚不乐观，还需要进一步探索两者间的协作机制，选择联合策略中获益的目标人群。

目前已有6种PARP抑制剂获批国内上市，在卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌以及前列腺癌取得了十分显著的临床效果，但对于PARP抑制剂的具体分子机制，尤其在包括结直肠癌在内的其他常见癌种中尚需进一步研究。目前结直肠癌领域PARP抑制剂的临床研究尚未获得满意结果，对于PARP抑制剂干预的时机，联合用药策略，合适生物标志物的筛选等一系列工作亟需进一步探索。