探讨DOS（多西他赛联合奥沙利铂、替吉奥）方案在进展期胃腺癌D2根治术后辅助化疗中的疗效。
回顾性分析晋城市人民医院2017年1月至2019年1月130例进展期胃腺癌行D2根治术后辅助化疗患者的临床资料，依据治疗方案分为DOS方案化疗组（DOS组，63例）和SOX（奥沙利铂、替吉奥）方案化疗组（SOX组，67例）。比较两组患者近期疗效及不良反应。
因治疗时间不规律原因两组中各脱组2例，最终DOS组61例，SOX组65例。DOS组1、2、3年无病生存（DFS）率分别为80.33%、73.77%、62.30%，SOX组分别为73.85%、55.38%、43.54%，两组间DFS差异有统计学意义（χ2＝5.43，P＝0.022）；DOS组1、2、3年总生存（OS）率分别为93.44%、80.33%、70.50%，SOX组分别为96.92%、73.85%、52.31%，两组间OS差异有统计学意义（χ2＝4.38，P＝0.045）。两组间Ⅰ~Ⅱ级恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制、乏力发生率差异均无统计学意义（均P>0.05）；Ⅲ~Ⅳ级恶心呕吐、乏力发生率差异均无统计学意义（均P>0.05），而Ⅲ~Ⅳ级腹泻、骨髓抑制发生率差异均有统计学意义（均P<0.05）。
DOS方案辅助治疗进展期胃腺癌D2根治术后患者疗效好，可延长生存期，不良反应可耐受。
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胃癌是我国癌症相关死亡的主要原因之一，我国是胃癌发病率最高的国家之一，每年新增胃癌患者约40万例，占全球的40%以上[1]。目前进展期胃癌患者术后5年的总生存（OS）率在40%左右[2,3]。术后辅助化疗能否改善患者预后一直在探索中，INT-0116、ACTS-GC、CLASSIC等大型随机对照试验研究结果显示，进展期胃癌术后患者可从氟尿嘧啶联合铂类辅助治疗方案中获益[4,5,6]。第5版日本胃癌规约推荐进展期胃癌D2根治术后一线辅助治疗方案为SOX、XELOX或FOLFOX，但患者治疗后5年OS率仍较低[7]。Al-Batran等[8]研究结果显示多西他赛在胃癌新辅助化疗中能较好抑制肿瘤生长，且不良反应可控。本研究观察了多西他赛联合奥沙利铂、替吉奥（DOS）方案和奥沙利铂、替吉奥（SOX）方案治疗进展期胃癌D2根治术后患者的临床疗效及不良反应，现报道如下。
回顾性分析我院2017年1月至2019年1月130例进展期胃腺癌行D2根治术后辅助化疗患者的临床资料，按治疗方案分为DOS方案化疗组（DOS组，63例）和SOX方案化疗组（SOX组，67例）。纳入标准：（1）术后病理证实为胃腺癌；（2）临床分期为T2~4N+M0；（3）能够完成足疗程辅助化疗；（4）接受胃癌D2根治术；（5）生命体征、各项脏器功能及化验结果正常；（6）Karnofsky评分≥70分；（7）患者签署知情同意书。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）辅助化疗无法完成或拒绝完成足疗程辅助化疗；（3）存在远处转移；（4）有肿瘤残留或接受D1根治术或清扫淋巴结<16枚；（5）有精神障碍；（6）同时接受其他治疗；（7）失访、临床资料不全；（8）病理诊断存在错配修复功能缺陷（dMMR）、微卫星高度不稳定（MSI-H）、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性及胃印戒细胞癌。本研究经我院伦理委员会批准（批准文号：JCPH.No.20210104001）。
DOS方案：多西他赛40 mg/m2，静脉滴注，第1天；奥沙利铂100 mg/m2，静脉滴注，第1天；替吉奥40 mg/m2，口服，2次/d，第1天至第14天；21 d为1个周期。SOX方案：奥沙利铂130 mg/m2，静脉滴注，第1天；替吉奥40 mg/m2，口服，2次/d，第1天至第14天；21 d为1个周期。两组患者均完成8个疗程化疗，每3个周期评价疗效。化疗期间出现Ⅲ、Ⅳ级不良反应者均给予营养支持，对症治疗至消化道不良反应<Ⅰ级、体温<38 ℃、白细胞计数>3.0×109/L、血红蛋白>80 g/L、血小板计数>75×109/L、肝肾功能正常。不耐受化疗、减量后仍出现Ⅲ级以上不良反应、间歇期超过4周以及用药期间临床影像学诊断疾病进展者停止化疗。
观察患者术后1、2、3年无进展生存（DFS）和OS。根据美国国家癌症研究所常见不良反应评价标准（CTCAE）评估不良反应并分级，对比两组患者恶心呕吐、腹泻、乏力、骨髓抑制的发生情况。采用门诊和电话方式进行随访，随访截至2022年1月1日。
采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计量资料服从正态分布者用
±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不服从正态分布者用M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料用频数（%）表示，组间比较采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，行log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
DOS组由于治疗时间不规律原因脱组2例，最终入组61例；SOX组由于治疗时间不规律原因脱组2例，最终入组65例。两组间患者性别、年龄、肿瘤原发部位、病理分期、病理分型、淋巴结清扫数比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1），具有可比性。
不同化疗方案辅助治疗进展期胃腺癌D2根治术后患者基线资料比较
不同化疗方案辅助治疗进展期胃腺癌D2根治术后患者基线资料比较
| 组别 | 例数 | 性别[例（%）] | 年龄（岁， ±s） | 原发部位[例（%）] | 病理分期[例（%）] | 病理分型[例（%）] | 淋巴结清扫数[枚，M（Q1，Q3）] | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男性 | 女性 | 食管胃交界处 | 胃体 | 胃窦 | Ⅱ期 | Ⅲ期 | 低分化 | 中低分化 | 中分化 | ||||
| DOS组 | 61 | 33（54.1） | 28（45.9） | 47±14 | 24（39.3） | 13（21.4） | 24（39.3） | 29（47.5） | 32（52.5） | 16（26.2） | 9（14.8） | 36（59.0） | 26（24，27） |
| SOX组 | 65 | 34（52.3） | 31（47.7） | 51±13 | 22（33.8） | 15（23.1） | 28（43.1） | 33（50.8） | 32（49.2） | 13（20.0） | 11（16.9） | 41（63.1） | 27（24，29） |
| 统计值 | χ2＝0.04 | t＝-1.86 | χ2＝0.41 | χ2＝0.13 | χ2＝0.71 | Z＝-1.62 | |||||||
| P值 | 0.860 | 0.065 | 0.872 | 0.726 | 0.766 | 0.105 | |||||||
注：DOS组为多西他赛联合奥沙利铂、替吉奥方案；SOX组为奥沙利铂、替吉奥方案
DOS组1、2、3年无病生存（DFS）率分别为80.33%、73.77%、62.30%，SOX组分别为73.85%、55.38%、43.54%，两组间DFS差异有统计学意义（χ2＝5.43，P＝0.022）；DOS组1、2、3年OS率分别为93.44%、80.33%、70.50%，SOX组分别为96.92%、73.85%、52.31%，两组间OS差异有统计学意义（χ2＝4.38，P＝0.045）。
两组间Ⅰ~Ⅱ级恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制、乏力发生率比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；Ⅲ~Ⅳ级恶心呕吐、乏力发生率比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），Ⅲ~Ⅳ级腹泻、骨髓抑制发生率比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）（表2）。
不同化疗方案辅助治疗进展期胃腺癌D2根治术后患者不良反应发生率比较[例（%）]
不同化疗方案辅助治疗进展期胃腺癌D2根治术后患者不良反应发生率比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 恶心呕吐 | 腹泻 | 骨髓抑制 | 乏力 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ⅰ~Ⅱ级 | Ⅲ~Ⅳ级 | Ⅰ~Ⅱ级 | Ⅲ~Ⅳ级 | Ⅰ~Ⅱ级 | Ⅲ~Ⅳ级 | Ⅰ~Ⅱ级 | Ⅲ~Ⅳ级 | ||
| DOS组 | 61 | 51（83.6） | 10（16.4） | 5（8.2） | 8（13.1） | 10（16.4） | 10（16.4） | 11（18.0） | 2（3.3） |
| SOX组 | 65 | 49（75.4） | 13（20.0） | 4（6.2） | 1（1.5） | 11（16.9） | 3（4.6） | 15（23.1） | 2（3.1） |
| χ2值 | 1.30 | 0.27 | 0.20 | 4.34 | 0.01 | 4.72 | 0.49 | 0.01 | |
| P值 | 0.179 | 0.650 | 0.656 | 0.037 | 0.936 | 0.040 | 0.516 | 0.949 | |
注：DOS组为多西他赛联合奥沙利铂、替吉奥方案；SOX组为奥沙利铂、替吉奥方案
目前进展期胃癌患者预后仍然较差，虽然D2根治术后全身辅助化疗能够改善一部分患者的3年OS[9,10,11]，但目前以铂类联合5-氟尿嘧啶为主的化疗方案并未带来令人满意的效果[12,13,14]。Al-Batran等[8]研究证实了紫杉醇类药物多西他赛在胃癌新辅助化疗中的高效性，因此探讨其在进展期胃癌术后辅助化疗中的作用十分必要。多西他赛的作用机制是加强微管蛋白聚合和抑制微管解聚，因而能破坏肿瘤细胞的有丝分裂，为M期周期特异性药物，这对不典型的细胞周期特异性药物5-氟尿嘧啶和奥沙利铂是一个有效补充。作为第二代紫杉醇类药物，多西他赛在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间更长，这也是其抗肿瘤活性较强的重要原因。
Park等[15]研究比较了546例进展期胃癌D2淋巴结清扫术后替吉奥单药辅助化疗与SOX方案以及SOX方案联合放疗的辅助治疗效果，结果显示三组3年DFS率分别为64.8%、74.3%和72.8%，与辅助化疗相比加入放疗并未使患者获益（P＝ 0.074，P＝0.879），而SOX方案联合化疗组疗效优于联合放疗组，这也再次证明了SOX方案在进展期胃癌术后辅助治疗中的效果。但分层分析发现，与替吉奥单药相比SOX方案并未使ⅢB和ⅢC期患者获益，因此对于复发转移风险较高的Ⅲ期胃癌患者，两药联合方案有效率仍然较低。Zhang等[16]报道在进展期胃癌新辅助治疗方面，DOS方案比SOX方案反应率和疾病控制率更高，且患者术后5年OS率也更高（51.6%比25.8%，P<0.001）。本研究结果显示，进展期胃腺癌D2根治术后行DOS方案辅助治疗的1、2、3年DFS率、OS率均高于SOX方案辅助治疗（均P<0.05），提示多西他赛对5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂是一个有效的补充，与以上研究结果相似。
在不良反应方面，本研究结果显示，DOS组Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制和腹泻发生率均较SOX组高（均P<0.05），两组不良反应经对症治疗后均缓解，无化疗相关死亡病例。本研究SOX组的Ⅲ~Ⅳ级乏力和骨髓抑制发生率分别为3.1%和4.6%，与王风华等[17]、Sasako等[18]研究中Ⅲ~Ⅳ级不良反应发生率5%~10%接近；本研究DOS组Ⅲ~Ⅳ级恶心呕吐和骨髓抑制发生率与Zhang等[16]报道的相似，这可能与多西他赛对有丝分裂期发挥特异性抑制作用有关。此外，多西他赛具有高蛋白结合率和低肾排泄率，在肝脏中代谢，主要经胆道从粪便排出，对肝功能影响较大，使用时应重点关注患者肝功能的变化。
目前研究已证实分子病理dMMR、MSI-H或者HER2阳性的患者均会从免疫治疗、赫赛汀等个体化治疗中获益，但对于术后辅助治疗如何进行尚未达成共识，因此本研究剔除了这部分患者，在以往研究的基础上进一步明确了加入多西他赛的DOS方案会使无特殊标志物表达的胃癌患者更加获益，但其导致的骨髓抑制和腹泻等不良反应亦需受到足够的重视，在一些年老体弱的群体中使用应该谨慎并予以足够的关注。
总之，本研究表明DOS方案在进展期胃腺癌D2根治术后患者中进行辅助化疗疗效好，不良反应均可耐受，但本研究病例数较少，随访时间短，且为单中心数据，仍需要多中心、大样本的随机对照试验研究来进一步验证DOS方案的疗效及安全性。
所有作者均声明不存在利益冲突
