非小细胞肺癌（NSCLC）是一种进展快、恶性程度高的恶性肿瘤，占所有肺癌的85%。治疗上已从传统的手术、放化疗转向靶向治疗，靶向治疗能延长驱动基因融合阳性患者的生存期。随着生物学研究的不断进展，与NSCLC相关的靶点逐渐被发现。在NSCLC诸多驱动基因中，RET融合是近年来新发现的又一个重要的靶点，其被证实在不吸烟、年轻、分化程度低的NSCLC患者中具有较高的发生率。文章对NSCLC中RET基因融合、二者的关系及治疗进展进行综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
肺癌是常见的呼吸系统恶性肿瘤，据最新数据统计，其发病率位居世界恶性肿瘤第2位，死亡率位于首位[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是我国最常见的肺癌类型，由于早期诊断较难，导致其预后较差[2]。近年来，针对不同驱动基因靶向药物逐渐问世，将NSCLC的治疗推向个体化、精准化，如针对间变淋巴瘤激酶（ALK）推出了靶向药物厄洛替尼，此药物治疗NSCLC的疗效显著，明显改善患者预后[3]。RET是除了上述靶点外新发现的又一个重要的靶点，虽然相关临床研究表明RET基因融合在NSCLC患者中的发生率仅1%~2%，但靶向治疗的有效率和耐受性好，又因我国人口基数较大，此类患者在临床中并不少见，该类患者的个体化治疗已成为当前肺癌分子靶向治疗的研究热点[4]。
RET原癌基因最早发现于1985年并命名，是一种正常发育过程中所需的受体酪氨酸激酶（RTK），包含21个外显子，全长约60 000 bp，编码的RET蛋白位于细胞膜上的RTK[5]。RET蛋白与其他酪氨酸蛋白激酶一样由胞外区、跨膜区、胞内酪氨酸蛋白激酶功能区组成，共1 143个跨膜氨基酸残基构成，其中胞外区与细胞间的信号转导有关，胞内酪氨酸蛋白激酶功能区通过细胞外信号转导调节细胞的分化与增殖[6]。现有文献已证实RET原癌基因与多种恶性肿瘤的发生密切相关，其导致癌变的主要原因是基因的突变和融合。RET原癌基因发生融合后可导致自我磷酸化及信号转导功能增强，使得RET基因逃脱被调控，引起激酶活化，最终导致肿瘤发生[7]。RET基因突变位点位于人体的第16号外显子上的918位密码子处，其融合主要是通过自身基因断裂，再与其他基因形成一个新的融合基因。RET基因融合现象多发生于NSCLC、甲状腺癌等恶性肿瘤中[8,9]。
RET是NSCLC的新兴靶点基因，其在正常人的肺组织内的表达极低，当发生肺恶性肿瘤后，尤其是在NSCLC发生时，RET基因可能会发生融合，在肿瘤组织中呈现高表达，参与NSCLC的发生、发展。Tan等[10]对来自中国南部的631例早中期NSCLC患者进行RET基因检测，结果显示16例患者RET基因呈阳性，阳性率为2.5%。潘放和任庆兰[11]以410例肺癌患者为研究对象，分析酪氨酸激酶ALK、ROS1、RET融合与其临床特征的关系，结果显示上述3种基因在肺癌中的表达相互排斥。另有研究表明NSCLC患者中RET基因融合一般聚集在年龄偏低、非吸烟的腺癌患者中。上述研究表明RET基因融合的发生与NSCLC的发生、发展关系密切，其发生率受年龄、是否吸烟、组织类型等因素影响，且与其他基因相斥[12]。提示在对NSCLC患者进行基因检测时，即使患者ALK、ROS1、EGFR等基因均显阴性，也可行靶向治疗。RET基因融合可能成为NSCLC患者行靶向治疗的新靶点。
目前，临床上关于针对RET基因融合为阳性的靶向药物尚未应用于临床，但关于多靶点RTK抑制剂的药物已应用于临床，且被证实有效。随着RET基因在NSCLC患者中的发现，临床上对NSCLC患者便开始了针对RET基因融合的靶向治疗，包括BLU-667[13]、博替尼[14]、凡德他尼[15]、舒尼替尼[16]、agerafenib[17]、乐伐替尼[18]、LOXO-292[19]、BOS172738[20]等。
BLU-667是一种新型的RET抑制剂，因具有对RET较高选择性，且在疗效和不良反应方面均有显著改善，被用于各种实体瘤的治疗（如RET融合阳性甲状腺髓样癌、RET融合阳性甲状腺癌），其在2020年9月4日被美国食品药品管理局（FDA）加速批准用于治疗RET融合的NSCLC患者[21]。BLU-667对多种RET基因融合类型（KIF5B-RET、CCDC6-RET、RET V804E/L/M等）具有较高的敏感性，通过抑制上述靶点发挥抑制肿瘤生长的作用，且没有显著的脱靶毒性。Schubert等[22]通过对KIF5B-RET融合的（CUTO32和CUTO42）NSCLC细胞系在裸鼠中建立异种移植肿瘤，然后给予BLU-667药物，结果显示BLU-667可有效抑制CUTO42肿瘤的增长，但对CUTO32的影响较小。上述研究显示了BLU-667对RET融合阳性NSCLC患者具有较好的临床疗效，是一种新的、耐受性良好、有前景的RET抑制剂。
卡博替尼属于多靶点RTK抑制剂，是一种小分子靶向药物，对酪氨酸激酶受体RET、ROS1、KIT、ALK等均有抑制作用，进而缩小肿瘤病灶。Nokihara等[23]报道了一项关于卡博替尼的Ⅰ期临床试验，在剂量递增组中的9例NSCLC患者中4例肿瘤病灶缩小（其中ALK融合2例，EGFR突变1例，RET融合1例）。Wang等[24]对1例KIF5B-RET基因融合的患者行卡博替尼治疗，剂量为140 mg/d，1次/d，在治疗约9个月时，患者达到疾病稳定，治疗期间除发生Ⅱ级皮疹的不良反应外，未发生严重不良事件。上述研究提示了无论NSCLC患者肿瘤是何种状态，卡博替尼都有可能对其产生疗效，侧面表明了卡博替尼对RET基因融合的特异性不强，但可临床获益。
凡德他尼能通过抑制EGFR、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、RET等发挥抗肿瘤的作用。Yoh等[25]通过对19例RET基因融合的NSCLC患者行凡德他尼治疗，300 mg/d，1次/d，结果显示17例患者符合临床疗效评估，9例患者达到总体客观缓解，总体客观缓解率（ORR）为53%，无进展生存（PFS）时间为4.7个月，不良反应以高血压、皮疹、腹泻、QT间期延长、皮肤干燥为主，未见严重不良反应的发生。一项关于LURETⅡ期临床试验，共纳入19例既往接受过RET基因融合治疗的晚期NSCLC患者，患者在入组后每天均给予300 mg凡德他尼，结果显示，PFS时间为6.5个月，中位总生存（OS）时间为13.5个月，12个月的OS率为52.6%，不良反应以高血压、腹泻、皮疹较为常见，11例患者因不良反应减少药量[26]。上述研究结果提示了凡德他尼可延长RET基因融合的NSCLC患者的PFS时间和中位OS时间，虽有不良反应，但无严重不良反应，同时为晚期NSCLC的治疗提供了新的治疗方案。
舒尼替尼作为一种多靶向性的RTK抑制剂，能通过抑制VEGFR、血小板源生长因子受体，从而发挥抗肿瘤作用。Liu等[27]的研究表明舒尼替尼对晚期的NSCLC患者的预后无改善作用。Baggstrom等[28]研究报道了舒尼替尼能改善晚期NSCLC患者的PFS时间，改善患者预后。上述研究提示了舒尼替尼治疗晚期NSCLC患者的疗效存在争议，需要扩大临床研究进一步验证其疗效；同时也表明其可作为RET抑制剂，期望在未来的研究中能得出其疗效和安全性的评估结果。
agerafenib是一种多靶点抑制剂，能通过抑制RET、C-RAF、C-KIT、血小板源生长因子受体、ABL-1、BRAF（V600E/WT）、VEGFR等靶点，进而发挥抑制肿瘤细胞的生长、分化、繁殖，从而达到缩小肿瘤病灶的作用。Li等[29]通过对RET基因融合的肿瘤细胞株给予agerafenib，结果显示agerafenib能有效抑制RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、PRKAR1A-RET和RET-M918T等融合导致的肿瘤组织的生长。Drilon等[30]报道了一项关于agerafenib治疗NSCLC患者的Ⅰ~ⅠB期的临床试验，共纳入31例RET基因融合NSCLC患者，结果显示ORR为19%，常见的不良反应为腹泻、疲劳、斑丘疹、低磷血症、非斑丘疹等。上述研究揭示了agerafenib对RET基因重排的晚期NSCLC患者具有一定的治疗效果。
乐伐替尼是一种多靶点RTK抑制剂，能阻断肿瘤血管的生成和抑制肿瘤细胞的生长，此外其亦可抑制RET、FGFR等基因的融合，从而发挥抗肿瘤的作用。Hida等[31]开展了一项关于乐伐替尼用于RET基因融合的NSCLC患者Ⅱ期临床试验，共纳入25例患者，其中KIF5B-RET患者13例，CCDC6-RET 12例，均接受每天24 mg的乐伐替尼，结果显示ORR为16%，PFS时间为7.3个月，23例患者发生了3级及以上的不良反应，不良反应以恶心、食欲下降、腹泻、高血压、蛋白尿为主，6例患者因不良反应停用乐伐替尼。提示了乐伐替尼对RET基因融合的NSCLC患者显示出活性，尽管缓解率相对较低，但PFS时间的结果支持了乐伐替尼可用于此类患者。
LOXO-292同BLU-667一样亦是高选择性RET抑制剂，在2020年5月被美国FDA批准上市，其对KIF5B-RET型、CCDC6-RET型及RET V804L/M和M918T耐药的NSCLC患者较为敏感[32]。一项关于LOXO-292治疗RET融合NSCLC患者的Ⅰ~Ⅱ期临床试验，共纳入144例患者，其中105例既往接受过铂类化疗，39例未接受过任何治疗，既往接受过铂类化疗的患者ORR为64%，中位缓解持续时间为17.5个月，63%的患者缓解持续时间为12.1个月；未接受过治疗的患者ORR为85%，90%的患者客观缓解反应在6个月时仍持续存在；不良反应以高血压、肝功能异常、低钠血症、淋巴细胞减少为主，2%的患者因不良反应停止LOXO-292的用药[33]。NCT03157128研究共纳入80例RET基因融合NSCLC患者，所有患者均伴有脑转移，22例是有可测量颅内疾病的患者，其颅内ORR为82%，23%的患者完全缓解；这种颅内中位PFS时间为113.7个月[34]。上述研究提示了LOXO-292具有持久的疗效，包括颅内活性，对先前接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者和先前未治疗的患者具有低级毒性作用。
BOS172738是针对RET融合的靶向药物制剂，该药目前处于Ⅰ期临床研究阶段，主要用于RET融合的晚期实体瘤患者中，如RET融合阳性甲状腺髓样癌、RET融合的NSCLC。Schoffski等[20]开展了一项关于BOS172738治疗RET融合的NSCLC和RET融合阳性甲状腺髓样癌的Ⅰ期临床研究，包括剂量递增和队列扩展组，共纳入67例患者，其中NSCLC 30例，甲状腺髓样癌16例，每天口服BOS172738，10~150 mg/d，54例患者可评估临床疗效，ORR为33%，NSCLC队列ORR为33%，甲状腺髓样癌队列ORR为44%（包括1例患者完全缓解）。不良反应均为2级，以呼吸困难、肌酐磷酸激酶升高为主。上述研究表明BOS172738有可能成为治疗晚期实体瘤患者的靶向药物，但该药目前尚处于临床研究阶段，样本量小，缺乏临床应用研究，未获得更为科学的实验数据，需进一步进行深入研究。
选择性靶向治疗NSCLC的临床疗效显著，目前临床研究表明选择性高的RET抑制剂对NSCLC患者的生存改善更为明显，但其疗效和安全性还有待进一步验证。相信随着医疗水平的进步，临床会推出疗效更好、安全性更佳、选择性更高的RET抑制剂药物。新药物、新治疗模式的推出可为RET基因融合的NSCLC患者的治疗开启新的契机。
所有作者均声明不存在利益冲突
