在胰腺恶性肿瘤组织中，由细胞外基质、肿瘤相关成纤维细胞、内皮细胞等组成的肿瘤微环境（TME）占90%^[3]。细胞外基质中的Ⅰ型胶原和透明质酸等纤维化成分之间紧密相连，使得肿瘤组织内的压力骤升，同时由于胰腺癌缺乏脉管系统，血流灌注不足，使得PDAC细胞长期处于缺氧和营养剥夺的状态，为保证增殖的能量所需，PDAC细胞通过代谢重编程维持自身的稳态。在有氧条件下，肿瘤细胞更倾向通过糖酵解途径产生能量和乳酸，这种现象称为Warburg效应^[4]。在Warburg效应下，异常增殖的胰腺肿瘤细胞会消耗更多的氧气导致缺氧的进展，同时还通过上调糖酵解进一步产生酸性环境，促使肿瘤细胞异常增殖和侵袭^[5]。

KRAS、TP53和SMAD4基因突变与PDAC的发生及其代谢重编程关系密切，其中约93%的胰腺癌患者发生KRAS基因的点突变，该突变致使线粒体功能失调，同时葡萄糖转运蛋白及糖酵解相关酶表达水平上调，促使肿瘤细胞自身代谢以糖酵解为主，以适应缺氧及灌注不足的TME^[6]。研究发现，约70% PDAC患者发生肿瘤抑制基因TP53突变，突变型p53通过相关信号通路抑制甘油醛-3-磷酸脱氢酶的核转位，从而调控并促进PDAC细胞的糖酵解^[7]。SMAD4也与胰腺癌的代谢重编程相关，其缺失突变使得磷酸甘油酸激酶1在胰腺癌中表达上调，进而增强胰腺癌的糖酵解及侵袭性行为^[8]。新近研究表明，为满足缺氧状态下的代谢重塑，除基因的表达调控外，PI3K-Akt-mToR、MAPK、Wnt、NF-κB等相关信号通路亦参与激活下游相关酶或基因的表达，进一步使胰腺癌细胞代谢失衡^[5]。上述代谢重编程的基因表达以及信号通路间的相互作用形成了一个庞大的代谢调控网络，对PDAC代谢发挥具有重要作用。因此通过干扰PDAC的代谢途径或者代谢调控网络，可抑制肿瘤细胞代谢活动，延缓甚至是遏制肿瘤的进展，为延长患者生存期提供更多的选择。

葡萄糖是机体主要的能源物质，因此发生在葡萄糖中的代谢重编程的Warburg效应最为显著。由于缺血及缺氧，PDAC细胞内低氧诱导因子缺氧诱导因子1α（HIF-1α）活化，致使葡萄糖转运载体基因表达水平上调，且丙酮酸脱氢酶激酶异常活化，抑制氧化磷酸化，促进糖酵解，使肿瘤细胞产生能量的速率大幅提高^[9]。在Warburg效应下，PDAC细胞通过糖酵解生成三磷酸腺苷（ATP）、乳酸和其他中间代谢产物，同时促进磷酸戊糖途径生成NADPH，两者为合成氨基酸、脂类和核酸等物质提供能量和电子，满足肿瘤细胞增殖需求^[10]。

利用谷氨酰胺提供碳源和氮源是合成己糖胺和核酸生物的必需底物，胰腺癌中的谷氨酰胺代谢紊乱也是其代谢的特点^[11]。谷氨酰胺进入线粒体后，在谷氨酰胺酶的作用下转换为氨和谷氨酸。谷氨酸有两种不同的代谢途径：经典途径是通过生成α-酮戊二酸而直接进入氧化磷酸化，为肿瘤细胞供能；另一条则是在KRAS基因介导下生成草酰乙酸，参与三羧酸循环并进行氧化磷酸化，生成NADPH，减少活性氧，以此促进癌细胞生长、增殖。也有研究表明，在缺氧环境下，胰腺癌细胞内的谷氨酰胺可被诱导转化为谷胱甘肽，对抗线粒体中产生的活性氧，防止氧化损伤^[12]。

在Warburg效应的影响下，大量乳酸的堆积产生酸性环境，刺激并诱导肿瘤细胞发生浸润和远处转移。为保证胰腺癌代谢活动的正常进行，乳酸可在不同情况下在细胞内外进行转运。当细胞内pH值过低时，乳酸可被转移至细胞外，当细胞内缺乏能量供应时又可被转运至胞内，通过线粒体代谢功能，而单羧酸转运蛋白1（MCT-1）在乳酸转运中发挥关键作用^[13]。更有研究发现MCT与PDAC的预后和淋巴结转移密切相关^[14]，因此将其作为治疗靶点是未来研究的热点。

丙酮酸可被乳酸脱氢酶（LDH）催化成乳酸，亦可进入三羧酸循环产能。HIF因子可上调丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）的表达，抑制丙酮酸脱氢酶活性，使三羧酸循环中耦合电子的传递紊乱，抑制线粒体生成活性氧，促进肿瘤细胞生长、增殖^[15]。酮体可在正常细胞中被代谢利用，但在PDAC细胞中的代谢却鲜有报道。最新研究发现，胰腺癌患者能利用生酮饮食作为辅助治疗而改善患者恶病质^[16]。肿瘤细胞中的脂质代谢也可发生高度的重编程。在能量紧缺时，由于代谢应激，游离脂肪酸可代替葡萄糖被PDAC细胞摄取，维持能量供应^[17]。

巨自噬是通过包裹细胞内生物大分子或细胞器形成自噬小体，并靶向转运至溶酶体而降解的过程，其维持细胞在应激期间的存活。在缺氧和营养剥夺的刺激下，PDAC细胞通过上调巨自噬水平，将降解产物作为能源维持自身代谢^[18]。除PDAC细胞自身，其周围的间质细胞如胰腺星状细胞也可利用巨自噬为肿瘤细胞供能^[19]。研究还发现PDAC细胞通过巨自噬依赖过程吸收胰腺星状细胞产生的丙氨酸，并促进三羧酸循环，保留葡萄糖用于合成代谢，维持细胞生长^[18]。

Glut是一类镶嵌在细胞膜上的葡萄糖载体蛋白，参与糖代谢的多条途径。针对PDAC的Glut抑制剂多数处于临床试验阶段，其多为天然黄酮类和多酚类化合物，如根皮素、芹菜素、二氢青蒿素等。现有的Glut抑制剂在体内外均有抗胰腺癌活性，若联合化疗药物可获得更好的疗效。CG-5为新型的Glut抑制剂，在体内panc-1异种移植模型中，与吉西他滨联合使用时，具有更好的疗效。甚至在耐吉西他滨肿瘤的模型中，CG-5通过降低E2F1表达消除了吉西他滨诱导的RRM2上调，从而增强了吉西他滨诱导的DNA损伤和对细胞存活的抑制作用^[20]。卡格列净联合吉西他滨可调控PI3K-AKT-mTOR信号转导，有效抑制胰腺癌的生长^[21]。有研究报道，谷吡喃及其衍生物也可显著减少小鼠胰腺癌模型中糖酵解途径和戊糖磷酸途径的大部分代谢产物，若与线粒体呼吸抑制剂二甲双胍共同作用于PDAC细胞，可表现出协同抗肿瘤细胞增殖作用^[22]。

乳酸脱氢酶A（LDHA）是糖酵解过程中乳酸转化的关键酶，其催化产生乳酸的速率与肿瘤的进展呈正相关^[23]。FX11为LDHA靶向抑制剂，但仅对TP53突变的移植瘤有效。新型pan-LDH抑制剂galloflavin也对PDAC细胞具有抗增殖作用，但目前仅在乳酸脱氢酶B（LDHB）表达较低的患者中产生有效应答^[24]。此外1，3-苯并二氧杂环戊烯衍生物通过阻断LDHA的还原型辅酶Ⅰ结合位点，抑制乳酸生成，具有成为靶向药物的潜力^[25]。现有的LDHA抑制剂存在非特异性毒性和肾清除率或口服生物利用度低的缺点，难以进行临床推广。最新研究发现，为腺苷酸活化蛋白激酶抑制剂且被广泛临床应用的黄连天然产物小檗碱可与LDHA特异性结合并抑制其表达，在体内外均可抑制PDAC细胞的增殖和侵袭^[26]。

谷氨酰胺亦是代谢治疗的首选靶点。Gl抑制剂通过抑制谷氨酰胺的转化，阻止其进入非经典的代谢途径，使得活性氧生成增加，抑制细胞增殖。但现有的Gl抑制剂在体内治疗中近乎无效，其原因是Gl抑制剂（BPTES或CB-839）虽然可针对性地抑制Gl Ⅰ，但PDAC细胞可通过上调Gl Ⅱ途径进行代谢补偿^[27]。若通过联合谷氨酰胺转氨酶K抑制剂阻断Gl Ⅱ途径，则可获得更好的疗效^[28]。此外，Gl抑制剂联合β-拉帕醌或二甲双胍也能显著增强抗肿瘤疗效。因此Gl抑制剂与其他抗代谢药物联合应用是谷氨酰胺代谢抑制未来的探索方向。

HIF-1α是PDAC细胞缺氧反应时主要的调节因子，更是PDAC细胞Warburg效应的重要调控因子。HIF-1α通过促进糖酵解反应中的多个关键酶表达而增强PDAC细胞的Warburg效应，在限制线粒体氧化磷酸化和生成活性氧的同时，维持细胞在缺氧状态时的ATP水平。通过特异性抑制HIF-1α下游产物HO-1，能抑制肿瘤细胞增殖，若联合吉西他滨则可获得显著疗效^[29]。现处于试验阶段的西罗莫司也能通过调控HIF-1α阻断mTOR通路，抑制胰腺癌糖酵解代谢中相关酶和蛋白的活性，抑制肿瘤细胞增殖，为其代谢治疗提供新的切入点^[30]。

丙酮酸脱氢酶复合物在正常的能量代谢调节中起到调节氧化磷酸化和糖酵解平衡的重要作用。PDK可对其产生抑制调控作用。PDK1作为HIF-1α的下游效应物，在缺氧的胰腺癌细胞中被高度激活。若靶向抑制PDK1，则可抑制糖酵解生成乳酸，从而激活被乳酸抑制的肿瘤免疫系统^[31]。在二维和三维细胞培养物以及小鼠模型中对两种胰腺癌细胞株使用二氯乙酸抑制线粒体PDK，将代谢从糖酵解转变为葡萄糖氧化，结果显示细胞增殖和迁移显著减少，同时无明显细胞毒性^[32]。甚至在异种移植胰腺癌小鼠模型中也发现二氯乙酸治疗可延缓胰腺癌的进展^[32]，表明其具有开发成为临床药物的前景。

氯喹和羟氯喹虽然在体外及小鼠试验中均有效，但在临床试验中暂无有效数据支持。研究显示，氯喹、羟氯喹和其他溶酶体药物的抗肿瘤活性可能与其巨自噬抑制特性无关^[33]，可能涉及抑制巨胞饮机制和其他溶酶体机制。目前单用羟氯喹抑制巨自噬的药物临床试验未见显著疗效^[34]。其原因可能在于单纯性地抑制巨自噬，PDAC细胞依然可以通过增加其他能量代谢途径进行有效代偿，保证肿瘤细胞的能量供应。单一地通过抑制巨自噬所获得的治疗效益很低，因此有研究通过羟氯喹联合吉西他滨进行术前新辅助化疗，发现术后的无病生存和无进展生存均改善^[35]。由此推测，通过抑制巨自噬，同时联合其他靶向代谢抑制剂可能提高对PDAC的治疗效果。