比较阿扎胞苷单药、阿扎胞苷联合半程CAG（阿柔比星+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子）方案及阿扎胞苷联合全程CAG方案治疗急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者的效果及安全性。
回顾分析2019年9月至2022年3月大同市第五人民医院收治的51例AML和MDS患者临床资料。其中17例接受单药阿扎胞苷7d方案，17例接受阿扎胞苷联合半程CAG方案，17例接受阿扎胞苷联合全程CAG方案治疗，比较3组患者的缓解率、不良反应发生率及支持治疗情况。
阿扎胞苷单药组、阿扎胞苷联合半程CAG组及阿扎胞苷联合全程CAG组的客观缓解率（ORR）分别为58.8%（10/17）、64.7%（11/17）和70.6%（12/17），3组差异无统计学意义（P＝0.773）。阿扎胞苷治疗后患者主要不良反应为骨髓抑制，32例发生3~4级血液学不良反应，中性粒细胞缺乏时间（15±5）d，23例发生感染，11例发生出血。3组患者出血发生率、感染发生率、中性粒细胞缺乏时间、红细胞输注量、血小板输注量比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。除1例在第1个周期化疗后因急性左心功能不全死亡、1例在第3个周期化疗后因脑出血死亡外，其他患者经积极对症支持治疗均顺利完成化疗，并安全度过骨髓抑制期。
阿扎胞苷单药、阿扎胞苷联合半程CAG方案、阿扎胞苷联合全程CAG方案治疗AML或MDS效果均较好，不良反应及支持治疗相似，其中阿扎胞苷联合全程CAG方案治疗有效率相对较高。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）是造血干祖细胞来源的恶性克隆性血液系统疾病，临床治疗难度较大。随着表观遗传学研究的深入，发现DNA甲基化异常在AML和MDS的发生、发展中起着重要作用。近年来，去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨用于治疗AML和MDS取得了良好的效果[1]。我们采用阿扎胞苷单药、阿扎胞苷联合半程CAG方案及阿扎胞苷联合全程CAG方案治疗AML和MDS，对3组患者的临床疗效、不良反应及支持治疗情况进行了比较。
回顾性分析2019年9月至2022年3月大同市第五人民医院收治的51例AML和MDS患者临床资料。所有患者均完善骨髓细胞形态学、细胞化学染色、骨髓病理活组织检查、染色体核型分析、基因及免疫分型等检测，参考第4版《血液病诊断及疗效标准》[1]确诊。其中男性26例，女性25例；中位年龄48岁（34~71岁）；MDS 25例，包括MDS伴原始细胞增多Ⅰ型（MDS-EB-Ⅰ）9例，MDS伴原始细胞增多Ⅱ型（MDS-EB-Ⅱ）16例，AML 26例。17例接受单药阿扎胞苷7 d方案，其中男性10例，女性7例；中位年龄49岁；AML 8例，MDS-EB-Ⅰ4例，MDS-EB-Ⅱ5例。17例接受阿扎胞苷联合半程CAG方案，其中男性9例，女性8例；中位年龄44岁；AML 8例，MDS-EB-Ⅰ5例，MDS-EB-Ⅱ4例。17例接受阿扎胞苷联合全程CAG方案，其中男性8例，女性9例；中位年龄50岁；AML 10例，MDS-EB-Ⅱ7例。3组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，豁免患者知情同意。
阿扎胞苷单药组：阿扎胞苷100 mg/d，皮下注射，第1天至第7天。阿扎胞苷联合半程CAG方案组：阿扎胞苷100 mg/d，皮下注射，第1天至第7天；阿柔比星20 mg，静脉注射，第1、2天；阿糖胞苷10 mg/m2，皮下注射，1次/12 h，第1天至第7天；粒细胞集落刺激因子（G-CSF）300 µg，皮下注射，第0天至第7天（外周血白细胞计数>20×109/L时暂停G-CSF）。阿扎胞苷联合全程CAG方案组：阿扎胞苷100 mg/d，皮下注射，第1天至第7天；阿柔比星20 mg，静脉注射，第1天至第4天；阿糖胞苷10 mg/m2，皮下注射，1次/12 h，第1天至第14天；G-CSF 300 µg，皮下注射，第0天至第14天（外周血白细胞计数>20×109/L时暂停G-CSF）。
疗效判定标准参照文献[2,3]。每个疗程结束血细胞回升后进行骨髓穿刺评估疗效。不良反应评定参照世界卫生组织（WHO）抗癌药物常见不良反应分级标准，观察化疗所致不良反应（如中性粒细胞缺乏时间、感染发生率、出血发生率）、支持治疗情况、红细胞及血小板输注量。
治疗期间检测患者生命体征，检测血常规、电解质、肝肾功能及心肌酶谱。针对化疗药物引起的骨髓抑制采取以下措施：（1）血小板减少或有出血倾向加用止血药物，停化疗后血小板计数<75×109/L开始给予重组人血小板生成素（TPO）每天300 U/kg皮下注射，可连续应用14 d，用药过程中血小板计数恢复至100×109/L或血小板计数升幅高于50×109/L时停用。血小板计数<10×109/L时输注单采血小板；（2）根据血红蛋白量、红细胞计数及患者贫血症状评估，有输血指征时输注去白细胞悬浮红细胞，尽量使血红蛋白维持在80 g/L以上；（3）有1~2级中性粒细胞减少但无感染高风险者可不予G-CSF治疗；有3~4级中性粒细胞减少者停止化疗24 h后给予G-CSF每天300 µg皮下注射，当外周血中性粒细胞计划经过低谷后升至≥5.0×109/L时停用。（4）出现感染症状时尽早经验性给予强效抗感染治疗，并行病原学检测，根据细菌培养及药敏试验适当调整抗生素使用。
随访截至2022年3月31日，所有患者都获得电话或门诊随访。
采用SPSS 19.0统计软件分析数据，计量资料符合正态分布者用
±s表示，多组间组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布者用中位数（范围）描述，组间比较采用秩和检验。计数资料以频数（%）表示，组间比较采用χ2检验及Fisher确切概率法。以 P<0.05为差异有统计学意义。
51例患者治疗（2.8±1.6）个疗程。完全缓解（CR）25例，部分缓解（PR）8例，未缓解（NR）18例，客观缓解率（ORR）64.7%（33/51）。其中阿扎胞苷单药组CR 8例，PR 2例，NR 7例，CR率为47.1%（8/17），ORR为58.9%（10/17）。阿扎胞苷联合半程CAG方案组CR 8例，PR 3例，NR 6例，CR率为47.1%（8/17），ORR为64.7%（11/17）。阿扎胞苷联合全程CAG方案组CR 9例，PR 3例，NR 5例，CR率为52.9%（9/17），ORR为70.6%（12/17）。3组CR率及ORR差异均无统计学意义（P＝0.925、P＝0.773）。
3组患者主要不良反应均为化疗后骨髓抑制，临床表现为感染和出血。32例发生3~4级血液学不良反应，中性粒细胞缺乏时间为（15±5）d，每个化疗周期输注去白细胞悬浮红细胞和血小板输注量分别为（5.0±1.6）U和（3.5±1.9）治疗量。23例发生感染，其中3~4级13例，1~2级10例，主要感染部位为呼吸系统，其次为肛周和口腔黏膜，无因感染死亡的病例。11例发生化疗所致出血，主要表现为皮肤黏膜出血，其次为牙龈出血、鼻腔出血、咯血、便血及脑出血，均给予对症支持治疗，除1例在第1个周期化疗后因急性左心功能不全死亡、1例在第3个周期化疗后因脑出血死亡外，其他患者经积极对症支持治疗均顺利完成化疗，并安全度过骨髓抑制期。3组出血发生率、感染发生率、中性粒细胞缺乏时间、红细胞输注量、血小板输注量比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。
接受含阿扎胞苷不同方案治疗的AML及MDS患者不良反应发生情况及每个治疗周期支持治疗比较
接受含阿扎胞苷不同方案治疗的AML及MDS患者不良反应发生情况及每个治疗周期支持治疗比较
| 组别 | 例数 | 不良反应 | 支持治疗 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
中性粒细胞缺乏时间（d， ±s） | 感染（例） | 出血（例） | 红细胞输注量（U， ±s） | 血小板输注量（治疗量， ±s） | ||
| 阿扎胞苷组 | 17 | 14±4 | 8 | 3 | 4.2±1.4 | 2.7±1.6 |
| 阿扎胞苷+半程CAG组 | 17 | 15±5 | 8 | 4 | 5.1±2.5 | 3.1±1.9 |
| 阿扎胞苷+全程CAG组 | 17 | 17±6 | 7 | 4 | 4.8±1.1 | 4.6±2.3 |
| 统计量值 | t＝1.57 | - | - | t＝1.64 | t＝2.36 | |
| P值 | 0.218 | 0.924a | 0.891a | 0.264 | 0.225 | |
注：CAG方案为阿柔比星+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子；-为无此项；aFisher确切概率法
研究表明，在AML中普遍存在DNA甲基化，并且在MDS向AML转化过程中DNA甲基化亦起着重要作用。目前阿扎胞苷和地西他滨是具有代表性的去甲基化药物，但阿扎胞苷是被临床证实的唯一能改善AML、MDS患者总生存的去甲基化药物[4]。阿扎胞苷的抗肿瘤活性主要通过以下两种机制实现：（1）通过与肿瘤细胞DNA和RNA结合，产生细胞毒作用及特异性地抑制细胞周期，杀伤快速分裂的肿瘤细胞[5]；（2）通过与DNA甲基转移酶有效结合，抑制该酶对新合成DNA的甲基化作用，从而恢复造血干细胞的正常生长、分化能力[6]。临床上，阿扎胞苷主要通过其DNA低甲基化活性及对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用发挥肿瘤活性[6]，多用于治疗MDS。2017年版复发难治AML中国诊疗指南明确指出对耐受性较差的患者可选择非强烈的化疗方案，如去甲基化药物单药持续化疗，直到患者出现病情进展或出现严重不能耐受的不良反应[7]。临床上CAG方案多用于治疗MDS和老年AML患者，小剂量阿糖胞苷与G-CSF可诱导肿瘤细胞的分化，同时可增加其表面髓系抗原的表达，两者联合具有协同作用[8]。
Fenaux等[9]研究显示高危MDS患者中阿扎胞苷治疗组总反应率高于支持治疗组，但与强效化疗组差异无统计学意义（P>0.05）。Pappa等[10]使用阿扎胞苷治疗88例中危-2及高危MDS患者（中位年龄74.7岁），结果显示ORR为37.7%。一项Ⅲ期临床试验表明，阿扎胞苷治疗可使中、高危MDS患者中位生存期延长，并且也可改善复杂染色体核型MDS患者的总生存（P＝0.001 7）[11]。一项随机、开放性Ⅲ期临床试验结果表明，与传统化疗比较，对于年龄≥65岁且骨髓白血病细胞比例>30%的初治AML患者，阿扎胞苷治疗可提高患者生存获益，1年生存率由34.2%提高至46.5%，且未达CR患者的中位总生存时间亦由4.2个月延长至6.9个月（P＝1.017 0）[12]。
本研究显示阿扎胞苷联合CAG方案的ORR较单药阿扎胞苷稍高，但3组差异无统计学意义。可能原因包括：（1）本研究中难治复发AML患者占比较高，多采用联合化疗方案，而MDS组初治患者多采用阿扎胞苷单药治疗，而难治复发AML患者本身再诱导缓解率偏低。（2）多项研结果显示，多数MDS患者使用阿扎胞苷治疗后获得治疗反应的中位疗程数在2个以上。本研究中阿扎胞苷联合CAG方案治疗疗程相对较少，从而使治疗反应率偏低。（3）本研究时间短，病例数相对较少，需进一步扩大病例数进行长期分析研究。
阿扎胞苷治疗后最主要的不良反应为骨髓抑制所致血细胞减少。本研究3组不良反应及支持治疗差异无统计学意义，下一步应增加病例数，延长观察时间，进一步分析统计患者总生存、脱离输血情况、使用阿扎胞苷后移植患者的缓解率及生存期和非血液学不良反应等。也曾有阿扎胞苷引起急性间质性肺炎和中毒性脑病的报道[13,14]，但在本研究中未发现相关现象。
总之，阿扎胞苷是一种安全有效的去甲基化药物。阿扎胞苷单药、阿扎胞苷联合半程CAG方案、阿扎胞苷联合全程CAG方案治疗AML、MDS效果均较好，其中阿扎胞苷联合全程CAG方案治疗有效率相对较高，而对于年龄偏大、体能较差、合并疾病较多的患者，阿扎胞苷单药治疗可能更加安全。
所有作者均声明不存在利益冲突
