默克尔细胞癌（MCC）是一种罕见的原发性皮肤神经内分泌肿瘤，常位于皮肤附件和触觉感受器丰富的部位（如指尖、鼻尖、口腔黏膜、掌跖、指趾、口唇及生殖器、毛囊）。先前研究发现Markel细胞多瘤病毒（MCPyV）基因的整合转化作用以及紫外线诱导的DNA损伤是MCC发病的重要因素，但MCC的发病机制尚不明确。现对目前MCC发病机制的研究进展进行综述。

默克尔细胞是位于皮肤上皮基底层和毛囊周围，与神经末梢密切相关，具有机械感受器功能的一类细胞，其细胞簇形成的触顶存在于皮肤高度敏感区域，且通过突触连接感觉传入神经^[1]。默克尔细胞通常表达表皮细胞特有的细胞角蛋白（CK），如CK8、CK18、CK19和CK20，同时也表达神经内分泌细胞常见的一些标志物，包括神经元特异性烯醇酶、突触素、嗜蓝蛋白A、CD56和胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）^[2]。除了这些上皮细胞和神经内分泌标志物外，默克尔细胞还表达机械敏感性离子通道蛋白2（PIEZO2），PIEZO2作为一个机械激活离子通道，可以感知机械刺激并将其转换为电信号，将默克尔细胞中的触觉压力传递到神经突触^[3,4]。

有研究对小鼠谱系追踪发现了一系列对正常默克尔细胞发育至关重要的转录因子。Atoh1基因是默克尔细胞发育所必需的基因^[1]，使用表皮和神经驱动程序分别从小鼠的皮肤或神经谱系中敲除Atoh1基因，发现从皮肤谱系中敲除Atoh1基因导致皮肤所有区域的默克尔细胞丢失，而从神经谱系中敲除该基因则对该细胞群体的数量和位置无影响，表明正常的默克尔细胞可能来自表皮皮肤前体，而不是神经嵴^[5]。默克尔细胞分化成熟过程由转录因子Sox2和Isl1协同控制，并维持Atoh1基因的表达^[6]。

目前已知３种信号通路影响默克尔细胞的发展形成。Notch信号通路可激活DNA结合蛋白的HES家族并特异性结合DNA来拮抗Atoh1信号通路，敲除HES1或必要的Notch激活因子RBPJ会造成默克尔细胞数量的增加^[7]。胞质分裂蛋白调节因子1（PRC1）和PRC2能抑制新生儿皮肤中默克尔细胞的发育，PRC1催化活性的丧失也导致默克尔细胞数量的扩增^[8]。另外，Hedgehog信号通路和骨形态发生蛋白也参与默克尔细胞的发育过程，特别是在触顶和毛囊的形成过程中至关重要^[9]。

最新的MCC分期系统估计，MCC患者的5年总生存率为71.4%，而伴有局部淋巴结转移患者为37.5%。基于其高死亡率，探讨MCC的发病机制至关重要^[10]。根据MCC的病因可分为两类：一类为病毒阳性MCC，与MCPyV相关；另一类为与损伤相关的病毒阴性MCC。另外，其临床表现不同，病毒阳性MCC多发生在女性患者及四肢，而病毒阴性MCC主要发生在头部和颈部，男性更常见，少数患者与原位鳞状细胞癌有关^[11]。

MCPyV的DNA可能是MCC发生和淋巴结转移的基础。研究认为与MCC形成相关的基因是JAK2^[12]，而有研究显示，病毒阳性MCC的发生与整合到宿主基因组的MCPyV基因序列相关，其促进病毒癌蛋白的表达，导致p53和Rb肿瘤抑制基因失活^[13]。一项纳入研究的23组肿瘤相关分子图谱显示，有14对基因具有一致性突变，包括抑癌基因（TP53、RB1、CDKN2A、PTEN、BRCA2）和致癌基因（PIK3CA、FGFR3、CTNNB1）。另外，病毒阳性MCC中癌基因MDM2和MDM4的双重抑制可增强对p53基因作用^[14]；其他研究也发现，在病毒阳性MCC中未检测到突出表达的单一基因突变，表明病毒癌蛋白对肿瘤启动和形成的作用较显著^[15]。

有研究发现，病毒状态和肿瘤的原发灶与转移无显著相关性，而与疾病分期相关，特别是Ⅱ期MCC，其与病毒阳性MCC显著相关的组织病理学特征，包括肿瘤浸润深度明显增加^[13]。病毒阴性MCC肿瘤更常见的表现为免疫损害，同时存在原位鳞状细胞癌和CK-20表达缺失^[16]。在关于原发性肿瘤长期预后的单因素分析中，病毒阳性MCC与总生存期显著延长，较长无复发生存期和疾病特异性生存期相关，3年后评估病毒阴性MCC的疾病特异性死亡率几乎是病毒阳性MCC的2倍。多因素分析结果显示，肿瘤分期、年龄和患者免疫状态也与患者生存期显著相关^[17]。

病毒阳性MCC的分子生物标志物，如某些激酶基因（ALK和EZH2）^[18]、肿瘤抑制基因（p53、RB1）和干扰素基因（IFNG）等的表达显著升高^[19]。另外，显示其预后的转录因子，如IDO1等的高表达与炎症改善相关^[20]。同时，病毒阳性MCC的瘤旁和瘤内淋巴细胞密度更高，可降低患者死亡率，而对于病毒阴性MCC，致癌基因BRAF的高表达与患者较低的生存率相关^[21,22]。

MCC的来源除了默克尔细胞，也有研究认为是由已存在的肿瘤发展而来。表皮病毒阴性MCC中与紫外线高度相关的DNA突变表明其细胞来源可能是暴露在阳光下的皮肤细胞，即角质形成细胞谱系中的上皮细胞^[23]。另外，也有研究显示MCC的原位表现与皮肤鳞状细胞癌一致，证实了MCC可能起源于表皮层^[24,25]。

研究认为病毒阳性MCC无紫外线突变特征，可能是毛囊深处的角质形成细胞避免了紫外线诱导的基因组损伤，并有条件使MCPyV转化^[26]。病毒阳性MCC细胞起源的另一个条件可能是其能够表达MYCL和Atoh1基因^[27,28]，因为MCPyV的致癌活性需要MYCL，而神经内分泌表型则需要Atoh1。同时，病毒阳性MCC的起源细胞可能来自于非上皮细胞，潜在的细胞类型包括B淋巴细胞，这是由于在MCC中检测到PAX5基因的表达^[29,30]。另外，由于MCPyV在皮肤成纤维细胞中有较强的复制能力，皮肤成纤维细胞也被认为是一种潜在的起源细胞^[31]。B淋巴细胞和真皮成纤维细胞都可以部分解释真皮层MCC的典型表现。

部分研究由动物实验来探索MCC的发病机制。在动物中，MCC主要发生于猫，也有关于犬和牛的MCC病例报告。Ito等^[32]研究显示，猫和犬MCC的组织学特征与人类MCC相似，均为肿瘤细胞浸润真皮。其他增生性皮肤病变包括：棘皮病、原位癌、鳞状细胞癌和基底细胞癌，可在80%猫的MCC中检测到，大多数发生在MCC病变附近。除常见的默克尔细胞标记CK20外，猫和犬的默克尔细胞有CK5/6、CK18和CK19阳性^[2,33]。此外，基底细胞和表皮及附件的角质形成细胞均证实CK5/6阳性，CK18也在大汗腺腔细胞中表达，CK19表达于顶泌腺管腔细胞、导管细胞及毛囊外根鞘基底层细胞^[34]。干细胞标志物CK19在默克尔细胞阳性提示其与外根鞘基底细胞共同起源，这些基底细胞可能是毛囊膨出的多能干细胞。在皮肤上皮细胞中，CK20、突触素和CD56的免疫阳性仅局限于默克尔细胞，表明这些标志物在MCC诊断中的潜力。Liu等^[35]证明MCPyV可感染从小鼠、黑猩猩和恒河猴分离的皮肤成纤维细胞，且黑猩猩真皮成纤维细胞是唯一支持完整MCPyV感染周期的分离株。尽管目前尚不清楚MCPyV是否会感染猫和犬的细胞，但促进人类病毒阳性MCC形成的不同机制可能参与了猫和犬MCC的发生。在人类MCPyV阴性的MCC病例中，已经报道了与紫外线诱导DNA损伤特征类似的高突变负荷^[36]。有研究对建立猫和犬MCC新细胞系的免疫表型表明，毛囊膨出的干细胞可能是猫和犬的默克尔细胞和MCC起源细胞，也证实了其上皮细胞起源的可能性^[32]。

正常默克尔细胞的CK20染色均匀分布在细胞质中。CK20染色可以区分MCC和其他常见的神经内分泌肿瘤，如小细胞肺癌（SCLC）^[37]。另外在SCLC中表达阳性的甲状腺特异性转录因子1在MCC中表达阴性。最新研究显示，胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）是神经内分泌分化的敏感分子标记，已成为MCC的免疫组织化学标志物^[38]。

目前对于MCC的发病机制还未形成指南性的定论，针对动物研究及生物标志物的研究在一定程度上帮助我们认识MCC的起源细胞最有可能是上皮细胞，其神经内分泌特性也是研究其起源的一个途径。