十二指肠神经内分泌肿瘤是一类起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤。随着诊断技术的不断进展，出现了越来越多的检查方式和治疗手段。文章就十二指肠神经内分泌肿瘤的特征、分类、影像学检查、生化标志物的监测及治疗方式进行综述。
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神经内分泌肿瘤（NEN）是一组发源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身多器官和组织，包括消化道、肺、胸腺、肾上腺髓质、甲状腺、甲状旁腺以及其他部位的神经内分泌细胞，其中以胃肠道及胰腺最多见，肝脏为最常见的转移部位。NEN最常见的类型是胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）。根据肿瘤是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可将GEP-NEN分为非功能性和功能性两大类。非功能性GEP-NEN主要表现为非特异性的消化道症状或肿瘤局部占位症状。功能性GEP-NEN主要表现为肿瘤分泌有生物活性的肽类和胺类等引起的相关临床症状，如皮肤潮红、难治性消化道溃疡、糖尿病等。最初的指南认为十二指肠NEN属于小肠NEN的一种，但最新的指南认为十二指肠NEN具有不同的临床特征、生物学行为以及预后，应对十二指肠NEN进行单独的研究管理。
十二指肠NEN是一类罕见的、预后较好的肿瘤，但也具有侵袭性，占GEP-NEN的2%，占所有十二指肠肿瘤的1%~3%[1]。目前研究发现，十二指肠NEN是一种异质性肿瘤，其侵袭性和远处转移的发生率较高[2]。Massironi等[3]研究发现，十二指肠NEN在诊断时或诊断后，54.6%患者可发生转移。约10%的十二指肠NEN是有功能的，最常见的是佐林格-埃利森综合征（占功能性十二指肠NEN的95%）和类癌综合征（占功能性十二指肠NEN的5%）[4]。十二指肠NEN通常局限于黏膜或黏膜下层，为孤立性病变。在50%~70%的患者中，十二指肠NEN的分化较好（根据2010年世界卫生组织的数据通常为G1型），分化差的占少数（少于3%）[5]。20%十二指肠NEN发生于壶腹周围。从组织学、临床和生长特点来看，临床医生认为壶腹周围的十二指肠NEN不同于其他部位的十二指肠NEN[6]。
目前NEN的诊断是以临床症状为基础，结合影像学检查、生化标志物的监测及组织病理学检查的结果进行诊断。
CT和磁共振成像（MRI）在GEP-NEN中发挥着重要作用，对于有临床症状或体征的患者，CT往往是最初的影像学检查。根据欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）指南，MRI在原发肿瘤和神经内分泌肿瘤肝转移（NETLM）的检测和随访中优于CT[7]。当肿瘤较小时，传统的影像学检查往往无法检测到病变，因此，功能影像学检查在十二指肠NEN中发挥着至关重要的作用。
绝大多数NEN表达高浓度生长抑素受体（SSTR），生长抑素受体核素显像（SRS）首选用于判断肿瘤的分期、NETLM及其他远处转移[8]。68Ga-SRS PET-CT显像基于68Ga标记的生长抑素类似物（SSA），并运用空间分辨率更高的PET-CT对核素进行检测。对于NEN 68Ga-SRS PET-CT有着更好的成像结果且优于传统的SRS[9]。因此，对于初诊的十二指肠NEN患者，可以采用68Ga-PET-CT对肿瘤进行分期，在定位原发肿瘤、转移情况和随访中也起着重要作用。
18F-FDG PET-CT能够反映肿瘤的葡萄糖代谢，因此肿瘤的恶性程度越高，分化越差，18F-FDG PET-CT显像越清晰。FDG阳性的肿瘤患者使用生长抑素类似物疗效较差，因此为了得到更多关于治疗方案和预后的信息，许多医疗中心对NEN伴转移患者同时行68Ga-SRS PET-CT和18F-FDG PET-CT两项影像学检查[9]。
十二指肠NEN的诊断金标准仍是组织病理学检测，因为NEN具有合成和释放肽类激素和单胺类神经递质的能力，临床上通过检测此类生化标志物有助于NEN的诊断[10]。
嗜铬粒蛋白A（CgA）是一组分泌性蛋白，存在于神经内分泌细胞的嗜铬颗粒中。血清CgA在56%~100%的十二指肠NEN患者中有所升高，与疾病的转移和肿瘤负荷呈正相关[11]。血CgA的水平可以作为判断预后的独立因素，临床干预后CgA水平下降可以预测疾病的治疗效果，达到缓解的患者CgA水平升高有肿瘤复发的可能[11]。与低分化NEN相比，CgA在高分化的NEN中表达更高。
神经元特异性烯醇化酶（NSE）是一种存在于大多数神经内分泌细胞的细胞质中的酶，类似于CgA，与肿瘤的分泌活动无关。NSE并不是特异性生化标志物，肝硬化、肾功能不全、心功能衰竭或合并自身免疫病可能出现假阳性。分化差的GEP-NEN中升高较CgA明显，NSE明显升高提示预后不良。因此NSE对于肿瘤病情监测、疗效评估也具有一定意义。
手术切除仍然是我国目前主要的治疗方式。中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2016年）关于十二指肠NEN的治疗声明：对>1 cm、存在淋巴结转移、T2以及内镜下切除后切缘阳性的十二指肠NEN，均应外科手术切除。手术方式包括：十二指肠局部切除、胰十二指肠切除；壶腹周围NEN，无论大小，均应行胰十二指肠切除并清扫收尾淋巴结[8]。对于十二指肠NEN而言，无论肿瘤大小，任何类型的切除包括内镜、局部或解剖切除，均可以改善患者总生存（OS）[12]。
十二指肠NET远处转移率低（9%~15%），因此患者术后生存率较高（83.3%）[13]。与胰腺神经内分泌肿瘤（pNEN）一样，肝脏是胃肠道神经内分泌肿瘤（GI-NEN）最容易出现远处转移的部位[8]。合并NEN远处转移的GI-NEN患者可考虑行肝转移灶切除术，对中肠和后肠NET行肝转移灶切除（R0/R1）可使患者远期生存获益[8]。虽然完全性手术切除是NETLM的最佳治疗方法，但对于肝脏的局部治疗也可通过射频消融、经导管肝动脉化疗栓塞（TAE）、经动脉化疗栓塞（TACE）等治疗手段，控制肝转移灶可有效减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，改善患者生命质量。十二指肠NEN肝转移灶局部治疗的RFA、TACE等可参照pNEN[8]。
TAE在增强CT上NEN远处转移的表现异质性较大[14]，结合这一特点，Liu等[15]研究评估NEN远处转移对TAE的疗效与术前肝脏病变多相CT的定量参数之间的关系，并建立一些可用于预测肿瘤病灶对TAE疗效的定量值。这项研究引入了动脉增强指数（AEI）的概念，即病灶动脉期增强幅度比例/正常肝实质动脉期增强幅度比例，最后得出结论：AEI可用于预测肿瘤病灶对肝动脉栓塞治疗的反应。引入AEI的概念后，可在术前筛选适合做TAE的NEN远处转移患者，也能预测其疗效[15]。
TACE是一种有效的治疗NEN远处转移的方法，有研究显示其中位OS时间为38.6个月，有效率为58%[16]。第1次化疗栓塞术前若有胆肠瘘、肝脏肿瘤负荷大和肝外转移，均是导致生存率降低的高危影响因素[16]。超过70%的患者会出现栓塞后综合征，表现为恶心、呕吐、腹痛、发热和肝功能受损[17]，但这些不良反应是暂时且可控的[17]。
对于<5 cm的肝转移瘤可行射频消融治疗，症状缓解率70%~80%，缓解期可持续10~11个月[8]。长径<3 cm且数量不多的肿瘤，建议行射频消融联合手术切除[8]。
对于功能性十二指肠NEN，应进行适当的特殊治疗。如胃泌素瘤患者因胃酸分泌过多，可给予质子泵抑制剂（PPI）中和过多的胃酸。类癌综合征患者可使用SSA控制因血管活性激素的分泌而出现的临床症状。主要治疗目标是控制功能性肿瘤激素过量分泌导致的相关症状或综合征，控制肿瘤生长。由于这种疾病临床较少见，因此关于十二指肠NEN药物治疗的临床数据并不多。但十二指肠NEN属于GI-NEN的一种，所以其药物治疗方案可参考其他GI-NEN临床药物治疗数据。
目前常用的生物治疗包括SSA和干扰素。有研究表明，SSA除了能抑制功能性NEN分泌激素从而控制临床症状外，还可有效抑制肿瘤增殖和转移，改善患者的生命质量，延长生存时间[18]。帕瑞肽为新一代SSA，与第一代SSA相比，帕瑞肽能同时结合SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5，或能发挥更加广泛的抗肿瘤分泌和抗肿瘤增殖作用[19]。Ⅲ期临床试验在中肠NEN中，与长效奥曲肽相比，长效帕瑞肽能延长患者中位无进展生存（PFS）期（68.0个月比11.8个月，P=0.045）[20]，然而，无论在中肠NEN还是在pNEN中，帕瑞肽治疗的患者发生血糖升高的比例均较高（79%），显著高于奥曲肽治疗的患者[20,21]。对于晚期患者或SSA治疗失败后的患者可考虑使用干扰素作为二线治疗方案。但因干扰素不良反应较多，临床要注意综合评价用药效果。
肽受体放射性核素治疗（PRRT）的原理为通过注射放射性核素标记的SSA进入体内，携带核素的SSA可被高表达SSTR的肿瘤细胞结合并内吞，核素进入肿瘤细胞释放射线杀伤肿瘤细胞。近期一项前瞻性随机对照临床研究证实PRRT能显著延长表达SSTR的晚期中肠NET患者的PFS期[22]。但在治疗十二指肠NEN方面仍缺乏大量临床数据。
对晚期或已发生转移患者无法进行根治手术时，可以考虑化疗。分级不同首选的化疗方案也不同，对于肿瘤负荷相对较大的G1和G2患者，可考虑替莫唑胺和卡培他滨联合化疗。对于恶性程度高的神经内分泌癌，一般首选EP/IP方案。
目前常应用于GEP-NEN的靶向药有三大类，即酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂和抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）单克隆抗体。舒尼替尼是一种多靶点TKI，依维莫司是一种口服的mTOR抑制剂，在临床中均常用于pNEN的靶向治疗。依维莫司和舒尼替尼均能延长pNEN患者的OS，中位OS时间分别为44.0和38.6个月[23,24]。由于依维莫司和舒尼替尼相对SSA不良反应较大，因此在肿瘤阳性表达SSTR的pNEN患者中，这两种靶向药物一般作为SSA治疗后进展的二线治疗；而在肿瘤SSTR表达阴性的pNEN患者中，亦可将靶向药物作为一线治疗药物[25]。RADIANT-4是一项前瞻性对比依维莫司与安慰剂治疗非功能性的肺NEN和GI-NEN的Ⅲ期临床研究[26]，结果显示依维莫司组的中位PFS时间显著长于安慰剂组（11.0个月比3.9个月），并降低52%的疾病复发率和死亡率，从而证明了依维莫司对胰腺以外的NEN的疗效。目前还没有大样本研究的数据支持舒尼替尼用于GI-NET。
随着影像学、内镜、生化标志物、组织病理学等相关检查的不断更新，十二指肠NEN的检出率在逐渐上升，使得十二指肠NEN在诊治方面有了一定的进展。但因十二指肠NEN是一类罕见的、生长缓慢的、临床表现为惰性的异质性肿瘤，临床症状不典型，不易早期发现，易延误诊治，临床文献多为小样本的病例报道，因此需要大数据和大样本的研究才能对十二指肠NEN有更全面的认识，做到早诊断。通过多学科联合，找到最优治疗方案。
所有作者均声明不存在利益冲突
