卵巢周围腹膜腔缺乏局部屏障，来源于卵泡液和腹腔积液等体液中的外泌体是卵巢癌肿瘤微环境中重要的非细胞成分。外泌体携带的内容物与其来源细胞高度相似，成为研究卵巢癌多种组织学类型所具有的独特生物学起源的新方向。文章就外泌体在卵巢上皮性癌多起源发生过程中的研究进展进行综述。
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卵巢上皮性癌约占卵巢恶性肿瘤的90%[1]，而位于体外的性激素依赖器官睾丸极其罕见"上皮性肿瘤"[2]。卵巢周围腹膜腔缺乏与男性相似的局部屏障，生殖道黏膜暴露较多，具有特定的微环境：（1）周期性排卵对卵巢菲薄的表面造成物理性损伤；（2）卵巢性索间质细胞主动包绕上皮表面的肿瘤细胞，分泌包括甾体激素在内的活性物质，对其进行主动滋养；（3）卵巢表面富于生物活性物质卵泡液，有助于排卵损伤修复，包含能够参与生殖活动调控的外泌体及其内容物（DNA、非编码RNA和蛋白质）[3]。非编码RNA通过外泌体在细胞间传递，参与调节机体的生长和发育等生理过程以及卵巢癌等肿瘤的发生、发展，是卵巢癌肿瘤微环境（TME）中重要的非细胞成分，是值得关注的研究方向[4]。文章就外泌体在卵巢上皮性癌多起源发生过程中的研究进展进行综述。
在生理或病理条件下，外泌体来源于人体几乎所有细胞的细胞核内，由多囊泡体内陷腔化形成，与细胞膜融合后释放到细胞外环境中，广泛分布于各种体液。外泌体的脂质双分子层结构防止其内容物被降解或修饰，因此能够在体液中稳定存在并通过体液传播[5]。外泌体也可再次被细胞摄取内化，释放内容物，通过自分泌、旁分泌或内分泌的途径与自身、相邻甚至是远端的细胞进行信息交流，参与靶细胞的多种生理病理过程[6]。
卵巢癌发病机制目前尚不明确，每种组织学类型均具有独特的临床特征和生物学起源[7]。卵巢浆液性腺癌和癌肉瘤是输卵管和卵巢上皮二重起源发病；卵巢透明细胞癌和子宫内膜样癌来源于经输卵管逆流的子宫内膜形成的异位病灶，或起源于输卵管上皮；卵巢黏液性腺癌起源于输卵管与卵巢之间的Walthard细胞巢，真正原发的所占比例低于10%，90%以上为继发性肿瘤[8,9,10,11,12,13]。外泌体的内容物与其来源细胞高度相似，可作为"液体活组织检查"的目标，提供其来源细胞的生物学信息，具有与循环肿瘤细胞相当的预后价值[14]，成为研究卵巢癌多种组织学类型所具有独特生物学起源的新方向。
TME为肿瘤细胞提供免疫保护并促进新生血管形成，包括肿瘤细胞、非肿瘤细胞、细胞外基质、细胞因子及胞外囊泡（包括外泌体、微囊泡和凋亡小体等）。各种激活的肿瘤相关基质细胞与肿瘤细胞共同聚集，携带的外泌体与其来源细胞和所处环境有关，具有明显的异质性[15]。肿瘤细胞招募的巨噬细胞具有抑癌型和促癌型两种极化状态，通过释放外泌体分别发挥靶向卵巢癌细胞的抗肿瘤作用和抑制免疫反应的促肿瘤作用[16]。由于外泌体反复被细胞释放并不断被细胞重吸收，曾被视为一种细胞自身选择性去除的垃圾袋，目前已经成为研究卵巢癌的新方向。
正常上皮细胞在体外连续传代6~15次后出现生长阻滞、复制危机乃至衰老死亡。然而，肿瘤细胞能够分泌细胞因子"吸引"正常干细胞到肿瘤间质作为TME的组成部分，肿瘤细胞通过释放外泌体介导与干细胞的相互作用，导致肿瘤细胞永生而不发生凋亡，形成癌干细胞[17,18]。卵巢周围腹膜腔缺乏解剖屏障，上皮细胞长期暴露于氧化应激环境，可能摄取、内化外泌体及其内容物的非编码RNA，促进特定的癌基因在细胞间转移，导致卵巢正常上皮细胞中相关mRNA沉默，诱导原癌基因的表达，继而发生多种癌基因突变和累积，成为具有明显基因组特征的组织异质性肿瘤细胞，侵入肿瘤周围的基质及局部正常组织，扩散到卵巢表面[19,20]。此时，卵巢丰富的性索间质细胞主动包绕皮表面的肿瘤细胞，分泌包括甾体激素在内的活性物质，与卵巢表面的卵泡液共同对其进行主动滋养。
外泌体还可诱导上皮细胞发生上皮间质转化（EMT），EMT在人体中主要参与胚胎形成、器官发育和组织愈合，通过改变细胞与基质间的相互作用促进肿瘤细胞的发生和转移，通常是可逆的化生过程。TME中缺氧及炎症因子诱导肿瘤细胞产生富集EMT信号分子的外泌体，诱导浸润性肿瘤前沿相对稳定的上皮细胞从分化状态转变为去分化状态，从而丧失极性和细胞-细胞间的黏连等上皮特征，同时获得更多的间充质特征，从而使肿瘤细胞获得更强的侵袭和迁移能力。肿瘤细胞侵入血管、淋巴管后经历相反的化生过程，即发生间质上皮转化（MET），重新恢复到原肿瘤细胞形态并进行自我增殖，进而黏附定植于肠系膜、壁腹膜和富含脂肪的大网膜等部位，形成转移病灶[21,22]。
在肿瘤中存在同时具有上皮细胞和间质细胞表型的部分型EMT，部分型EMT细胞比完全间质细胞更具侵袭性[23]，如卵巢癌肉瘤是高级别浆液性腺癌和肉瘤构成的双相性肿瘤，癌成分起源于卵巢上皮，启动肿瘤的发生，而肉瘤成分则继发于上皮癌的EMT，促进肿瘤进展。外泌体如何参与卵巢癌肉瘤的发生及进展是未来的研究方向。
女性生殖道黏膜暴露较多，释放的外泌体依次称为输卵管小体、子宫小体和阴道小体。在生理条件下，输卵管小体是输卵管液的主要成分，能将非编码RNA传递给精子，改变胚胎细胞凋亡和细胞增殖相关基因，进而影响胚胎发育[29]。而在恶性环境中，输卵管小体可能诱导输卵管上皮内病变的细胞发生EMT，脱落后进入腹腔，逃避免疫清除和发生恶性转变，再被输卵管伞端捕获或者通过腹腔积液播散并继发盆腹腔种植转移；输卵管小体也可能诱导起源于输卵管伞端的肿瘤细胞发生EMT，促进肿瘤细胞发生侵袭转移[30]。
子宫内膜样卵巢癌可能是由发生病变的子宫内膜剥脱后通过输卵管逆流进入盆腔而引起的，也可能是因为正常的子宫内膜存在"假性转移"[31]。正常子宫内膜组织剥脱后通过输卵管逆流进入盆腔乏氧新环境，在雌激素、EMT、血管生成和代谢转换等因素刺激下，部分内膜细胞不会经历凋亡，通过释放大量外泌体，从而对微环境进行重新定义，miRNA-21的表达是健康人在位子宫内膜的11倍[32]。外泌体的跨膜蛋白直接与靶细胞的受体相互作用，或外泌体通过膜融合或内吞作用被靶细胞摄取内化、传递内容物（DNA、非编码RNA和蛋白质等）至靶细胞基质中，蛋白质接受类固醇激素调节，miRNA参与靶细胞重塑、增殖及靶器官组织新生血管形成[29]。因此，外泌体诱导靶细胞成为有活性的异位内膜细胞或永生化的异型细胞，进而诱导卵巢形成内异症囊肿或内异症相关卵巢癌，即子宫内膜样卵巢癌和卵巢透明细胞癌。
虽然卵巢透明细胞癌和子宫内膜样癌均起源于子宫内膜组织，但前者的恶性生物学行为明显超过后者，甚至超过了卵巢高级别浆液性腺癌。透明细胞癌在女性生殖系统从阴道到卵巢具有广泛分布，从性发育到老年几乎全年龄段均可发病。究其原因，可能是这两种内异症相关卵巢癌均起源于子宫内膜组织内不同的起源细胞，子宫内膜异位囊肿内的细胞暴露在炎症和氧化应激环境下，子宫内膜祖细胞可能向分泌细胞系分化，从而形成子宫内膜样卵巢癌，或向纤毛细胞系分化，形成卵巢透明细胞癌[11]。研究发现，血浆外泌体成分miRNA具有评价卵巢透明细胞癌靶向肿瘤免疫治疗价值的作用[33]，而外泌体如何参与子宫内膜祖细胞的定向分化以及如何形成卵巢透明细胞癌独特的免疫抑制状态尚待进一步研究。
卵巢癌具有特定的腹腔积液微环境，约85.4%的卵巢癌患者的腹腔积液中可检出外泌体[34]。肿瘤细胞从原发灶脱落到腹腔积液从而暴露在细胞基质相对不足的环境中，肿瘤细胞或基质细胞来源的外泌体可能参与肿瘤细胞的干性转化，导致细胞永生化而不会凋亡[17]。外泌体被腹膜间皮细胞吸收后诱导肿瘤细胞发生EMT，癌细胞侵入间质细胞基质后经历相反的过程，即MET，形成肉眼可见的腹膜和网膜转移灶。由此可见，外泌体促进卵巢癌细胞与腹膜的黏附及转移，有助于术后仍处于休眠状态的癌细胞（如腹腔积液中的漂浮细胞）的存活和种植[18]。因此，卵巢癌的主要转移方式是腹腔种植转移，漂浮在腹腔液中卵巢癌细胞的转移分布并非是完全随机的，网膜成为播散细胞和侵袭性肿瘤生长的优先选择部位[21]。
其次，卵巢周围腹膜腔缺乏解剖屏障，盆腹腔其他脏器的恶性肿瘤一旦穿破肠壁和胃壁，可随重力作用、腹腔液体的流动和肠蠕动等播散种植到卵巢，而卵巢的周期性排卵、表面破损和修复给肿瘤细胞的留存、种植和浸润创造了条件[13]。因此，非生殖系统来源的转移性卵巢癌约占全部卵巢癌的10%~25%[35]，并可出现卵巢转移性肿瘤旺炽型生长，但原发瘤长久处于隐匿期的临床现象。
综上，卵巢周围腹膜腔缺乏与男性相似的局部屏障，卵泡液和腹腔积液等体液中多种细胞来源的外泌体是卵巢癌TME中重要的非细胞成分。外泌体携带与其来源细胞高度相似的内容物，成为研究卵巢癌多种组织学类型所具有的独特生物学起源的新方向。
所有作者均声明不存在利益冲突
