粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是一种多功能造血生长因子，可以促进肿瘤放、化疗所致白细胞减少的恢复，还能通过促进内皮细胞、上皮细胞、角质细胞和成纤维细胞等多种细胞防治放、化疗所致黏膜炎。现就GM-CSF近年来国内外的多项基础与临床研究进展进行综述，探讨GM-CSF作为黏膜修复剂，在防治肿瘤放、化疗所致黏膜炎的作用机制及临床应用价值。
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放、化疗是肿瘤患者常用的治疗手段，黏膜炎是放、化疗常见的并发症之一。放疗引起细胞DNA损伤，导致与压力有关的、通过各种信号转导途径产生的促炎症细胞因子，最终引起黏膜损伤乃至黏膜壁的溃疡[1]。接受头颈部放疗的患者经常会出现中重度的急性黏膜炎，若同时进行铂类为基础的化疗，3级黏膜炎的风险增加50%以上[2]。此外，多疗程的化疗尤其是含5-氟尿嘧啶、卡培他滨或替加氟等方案引起黏膜炎发生率较高，可达20%~50%[3]。黏膜炎的发生不仅严重影响患者的营养状况和生命质量，还有继发性全身感染的风险，甚至可能致使治疗计划中断，影响治疗效果[2]。
最近研究表明，生长因子如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、表皮生长因子（EGF）等，与非生长因子相比，可显著缩短急性皮肤黏膜损伤的愈合时间，提高愈合率，且安全性较好[4]。GM-CSF是一种多功能造血生长因子，同时也是重要的免疫刺激因子，研究发现其除了能用于促进患者放、化疗所致白细胞减少的恢复，还可通过促进内皮细胞、上皮细胞、角质细胞和成纤维细胞等多种细胞的迁移和增殖，加速溃疡创口愈合[5]。随着研究的深入，GM-CSF被逐渐应用于防治肿瘤患者放、化疗引起的黏膜炎，并取得了较好疗效[6]。
GM-CSF可以刺激造血祖细胞向单核细胞、中性粒细胞、巨核细胞、红细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞的分化，常应用于治疗放、化疗引起的白细胞减少症，以及造血干细胞移植、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征等患者治疗过程中的白细胞减少症[7]。最新研究发现多种生长因子，如GM-CSF、EGF、角化生长因子（KGF）、转化生长因子（TGF）α、白细胞介素（IL）-1α、肝细胞生长因子（HGF）、干细胞因子（SCF）-Sigma，仅GM-CSF可有效促进黏膜上皮细胞的迁移、增殖和分化[8]。
GM-CSF作为黏膜修复剂在加速黏膜损伤愈合过程的3个阶段中都发挥了重要作用，作用机制见图1[8,9,10,11]。（1）炎症反应阶段：GM-CSF促进中性粒细胞和巨噬细胞的分化、增殖及功能增强，对坏死组织碎片、病菌异物等起到吞噬和清除的作用。GM-CSF还能刺激巨噬细胞释放促进黏膜损伤愈合的相关因子，如血小板源生长因子（PDGF）、EGF、血管内皮生长因子（VEGF）、TGF-β等，从而加速炎症反应阶段进入增殖阶段。（2）增殖阶段：GM-CSF促进角质细胞、黏膜上皮细胞的增殖、分化及迁移，加速黏膜损伤的再上皮化。GM-CSF还刺激成纤维细胞促进新生胶原纤维，促进内皮细胞加速新生血管化，从而促进肉芽组织再生。（3）组织重塑阶段：GM-CSF刺激成纤维细胞表达α-肌动蛋白，促进伤口收缩，增强伤口周围扩张力。肌成纤维细胞与新生毛细血管共同形成肉芽组织，分泌胶原纤维形成瘢痕组织，修复上皮正常化，黏膜损伤愈合。临床前研究发现将GM-CSF基因敲除后，皮肤损伤的创口闭合率、愈合速度、再上皮化程度、新生血管密度均显著降低[12]。
一项前瞻性、随机、双盲对照Ⅲ期研究[13]选择40例头颈部肿瘤放疗患者随机接受硫糖铝或GM-CSF配置含漱液治疗，GM-CSF组黏膜损伤愈合率较硫糖铝组显著提高（24%比0，P＝0.049）。放疗结束时，经评估GM-CSF组吗啡的使用量显著减少（P＝0.042），且发现不影响患者白细胞水平。该研究表明GM-CSF能有效降低黏膜炎程度，减轻患者疼痛，促进黏膜损伤愈合，使放、化疗顺利进行。GM-CSF在头颈放疗相关黏膜炎的应用研究较多，因此中国肿瘤放射治疗联盟2022年新发布的《头颈部肿瘤放射治疗相关急性黏膜炎的预防与治疗指南》推荐GM-CSF用于预防和治疗头颈部放疗联合或不联合化疗引起的黏膜炎，推荐用法为：将400 μg GM-CSF溶于100 ml无菌水中配置配方漱口水，含漱>4次/d；餐后及睡前30 min用清水清洁口腔后含漱，25 ml/次，含漱>5 min/次；建议吞服以缓解咽喉部黏膜炎症状，含漱后1 h内不进食和饮水，漱口水2~8 ℃避光保存。出现Ⅰ级口腔黏膜炎时，即黏膜出现红斑时开始用药至放疗结束或患者黏膜炎恢复正常后停止[14]。
国内一项前瞻性、随机对照研究[15]，入选90例白血病患儿随机分为两组，对照组用碳酸氢钠+甲硝唑漱口，试验组将碳酸氢钠+甲硝唑+GM-CSF溶液漱口。研究显示，GM-CSF组口腔溃疡发生率显著降低（27.5%比36.0%，P<0.05），黏膜损伤愈合时间明显缩短（4.3 d比6.6 d，P<0.05），Ⅲ级黏膜炎发生率降低（10%比11%），Ⅳ级黏膜炎发生率降低（0比16%，P<0.05）。表明局部含漱GM-CSF对白血病儿童患者化疗所致口腔黏膜炎同样有效。另有研究发现GM-CSF联合蒙脱石散溶于甘油调匀成糊状物涂抹于溃疡面效果更佳[16]。
GM-CSF除口腔含漱局部给药外，皮下注射给药对口腔黏膜炎也有一定疗效。一项针对92例放疗引起口腔黏膜炎的肿瘤患者进行的前瞻性、随机对照研究[17]，试验组从放疗开始至放疗结束采用GM-CSF（4 μg·kg-1·d-1）皮下注射。与常规治疗组相比，GM-CSF组显著提高了口腔黏膜炎的缓解率（45%比9%，P＝0.008），在接受GM-CSF治疗的2周后，其黏膜炎评分已改善≥1分。累积放射治疗剂量30 Gy后，两组体质量开始有差异，随着剂量增加，GM-CSF组的体质量保持不变，而常规治疗组的体质量明显下降。
从GM-CSF作用机制及相关研究来看，局部给药较系统给药有效性及安全性更优。皮下注射GM-CSF达到口腔局部的药物浓度有限，且可能引起发热等全身不良反应。局部给药较系统给药不良反应少（药物不慎吞下后即可被胃蛋白酶分解），安全性更高，用法简单、方便，患者更易于接受[18]。
目前食管炎仍是一个临床上难以解决的问题，临床上尚无一种标准药物可被广泛接受。胸部或头颈部放疗常发生放射性食管炎，患者通常在放疗的2~4周出现疼痛和吞咽困难，这可能导致食欲不振和体质量下降。食管炎除了降低生命质量外，还可能导致治疗中断，甚至影响预后[19]。
一项研究入组36例晚期非小细胞肺癌接受放疗后发生食管炎的患者，采用GM-CSF 800 μg溶于5 ml注射用水后，加入20 ml 95%甘油配置成漱口液口服治疗。结果GM-CSF连续治疗5 d后，19例（52%）患者食管炎降到了0/1级，12例（33%）减轻至2级，研究表明，口服GM-CSF溶液可改善患者放射性食管炎程度[20]。另一项研究入选97例胸部或头颈部恶性肿瘤放疗所致食管炎患者，发生3级食管炎患者用GM-CSF 400 μg溶于100 ml水，每天分3次吞服，吞服后平躺30 min，用药前后1 h内禁食，连续用药5~10 d，结果43%痊愈，48%症状减轻，总缓解率达91%[21]。
国内一项前瞻性、随机对照研究选择105例同步放化疗的食管癌患者，试验组每天口服GM-CSF稀释液，对照组采用0.9%氯化钠溶液[22]。结果显示，试验组3~4级放射性食管炎发生率明显低于对照组，放射性食管炎引起的重度疼痛也明显低于对照组；试验组治疗后的全部功能性项目，如总体健康状况、躯体功能、情感功能、社会功能、认知功能及角色功能均明显好于对照组。试验组42例患者全部完成5周化疗，均无发生放疗中断；而对照组仅27例患者全部完成5周化疗，6例患者中断放疗。另一项研究入组75例接受放疗的食管癌患者，按治疗方式不同分为康复新液组、GM-CSF组和GM-CSF联合康复新液组（联合组）[23]，结果发现联合组放射性食管炎发生时间显著短于GM-CSF组和康复新液组（P<0.05）；治疗后，联合组和GM-CSF组的放射性食管炎发生率和VAS疼痛评分均明显低于康复新液组（P<0.05），且联合组2级以上放射性黏膜损伤发生率为20%，显著低于康复新液组的68%（P<0.01）。
因此，GM-CSF对食管炎的治疗表现出良好的潜在疗效，或可缩短黏膜损伤愈合的时间，减轻患者痛苦，减少局部继发感染，有益于放、化疗的顺利进行，减少因中断治疗而延长疗程的概率，提高肿瘤治疗的疗效。
盆腔放疗易引起放射性直肠炎的发生，接受近距离治疗的患者放射性直肠炎的发病率为8%~13%，而在接受近距离治疗与其他方法联合应用的患者发病率可达21%，慢性放射性直肠炎的发病率约为2%~20%[24]。目前GM-CSF应用于放射性直肠炎的治疗国内外已有相关报道。
一项前瞻性、双盲、对照临床研究纳入21例盆腔放射治疗后的患者，随机分为两组进行灌肠：一组接受美沙拉嗪（4 g/60 ml，每天1次），另一组接受GM-CSF（400 μg/60 ml，每天1次）[25]。结果显示，使用GM-CSF灌肠预防放射性直肠损伤是安全有效的，GM-CSF和美沙拉嗪对减轻放射性直肠损伤的症状同样有效。
国内一项随机、双盲对照研究入组96例放射性直肠炎的恶性肿瘤患者，对照组采用地塞米松+庆大霉素+蒙脱石散；试验组采用GM-CSF+地塞米松+庆大霉素+蒙脱石散，保留灌肠使药物在肠道内保留30 min以上，2次/d，连续治疗2周。肠镜疗效评定显示，对照组48例中治愈15例，好转25例，无效8例，总有效率83.3%；试验组48例中治愈18例，好转28例，无效2例，总有效率95.8%，显著优于对照组（P<0.05）[26]。2021年报道的随机、单盲对照研究入组128例子宫颈癌、子宫内膜癌的Ⅰ、Ⅱ级慢性放射性直肠炎患者，随机分为两组，试验组采用GM-CSF+庆大霉素+地塞米松+云南白药治疗，对照组采用庆大霉素+地塞米松+云南白药治疗，保留灌肠每天2次，连续治疗3周[27]。根据主观客观管理分析（SOMA）量表对灌肠前后临床症状评分，结合粪常规及直肠镜检查评价疗效。两组患者灌肠后便血、腹泻、里急后重、腹痛评分均较灌肠前明显降低（P<0.05）；灌肠后试验组便血评分较对照组显著更低（P＝0.022）；试验组总有效率较对照组显著提高近11%（90.6%比79.7%，P＝0.026）。
放射性直肠炎患者采用GM-CSF保留灌肠治疗的耐受性良好，可有效缓解相关症状，提高放疗后患者的生命质量。GM-CSF的用药剂量、给药频率及疗程仍需进一步研究探索。
抗肿瘤治疗包括放疗、化疗、靶向药和免疫检查点抑制剂治疗，都可能引起肿瘤患者发生不同部位的黏膜炎，不仅降低了患者的生命质量，还会干扰抗肿瘤治疗的顺利进行。GM-CSF作为一种黏膜修复剂，作用于黏膜损伤愈合的全过程，在防治肿瘤患者的黏膜炎方面表现出良好的潜在疗效。目前国内外已有多项关于GM-CSF应用于肿瘤患者黏膜炎治疗的研究报道，其中口腔黏膜炎的临床研究证据等级较高，也进入了相关指南推荐，但应用于食管炎和直肠炎等其他部位黏膜炎的大规模随机对照研究还较少。对于GM-CSF的最佳用药剂量、给药频率、疗程以及如何预防治疗等问题尚未明确，仍需开展更多大规模的临床研究不断优化该疗法，使GM-CSF在肿瘤黏膜炎的治疗中发挥其临床价值，给患者带来更多获益。
所有作者均声明不存在利益冲突
