乳腺癌是当前全球女性发病率最高的恶性肿瘤^[1]。根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）和Ki-67的表达差异，乳腺癌主要分为5种亚型：Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型、基底样型/三阴性型以及其他特殊类型乳腺癌^[2]。目前乳腺癌治疗主要包括内分泌治疗、抗HER2靶向治疗、放疗、化疗以及手术治疗等^[3]。近年来，乳腺癌转移的发生率显著升高，因此，研究乳腺癌发生、发展的分子机制，寻找新的有效的治疗靶点十分必要^[4]。S100A9属于S100蛋白家族成员，主要表达于中性粒细胞、单核-巨噬细胞系以及肿瘤相关巨噬细胞等骨髓来源细胞和肿瘤上皮细胞的细胞质基质中，其具有细胞内、外调节活性，参与炎症反应和肿瘤进展过程，与乳腺癌的发生、发展密切相关，文章阐述了S100A9的相关作用机制，并总结其与乳腺癌关系的最新研究进展^[5,6]。

S100蛋白1965年由Moore等从牛脑组织中分离出，是一种能够100%溶解于饱和硫酸铵溶液的蛋白混合物^[7]。目前已发现25种不同的S100蛋白，其中S100A9是在1987年由Haimoto等从髓样细胞中纯化而得^[7]。S100A9曾被称为骨髓相关蛋白14、细胞迁移抑制因子相关蛋白14等，2006年根据S100家族成员编码基因在染色体的顺序而被统一命名为S100A9^[8]。人类S100A9基因定位于1号染色体长臂2区1带的基因簇中，该区段易发生染色体重排，引起基因重组，导致肿瘤形成^[9,10]。S100A9的启动子区域有信号转导和转录活化因子3（STAT3）及抑癌基因p53的结合位点。肿瘤微环境（TME）中的STAT3通过调节S100A9转录，上调S100A9表达，抑制树突细胞（DC）和巨噬细胞分化，促进髓源性抑制细胞（MDSC）积累，从而诱导调节性T细胞（Treg）的扩增和局部积累，抑制自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤细胞转移和侵袭^[11]。此外，S100A9可作为p53的直接转录靶标介导p53依赖性细胞凋亡途径，调节肿瘤细胞生长和转移^[12,13]。

在S100A9蛋白的氨基末端和羧基末端，各有一个EF-手型结构，由具有高选择性和高亲和性结合Ca²⁺的螺旋-环-螺旋配基组成，此结构为钙离子结合位点^[7]。S100A9常以皱襞对称方式与S100A8形成S100A8/A9异二聚体，通过结合各种靶蛋白来传递Ca²⁺信号以及调节胞质中的Ca²⁺浓度^[7]。S100A8/A9结合晚期糖基化终产物受体（RAGE）和Toll样受体4（TLR4），导致丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化和核因子KappaB（NF-κB）活化，引发炎症级联反应，从而调节炎性微环境，促进肿瘤发生，由此S100A8/A9被认为是监测炎症活性的敏感生物标志物^[14]。

S100A8/A9在乳腺癌发生、发展过程中的功能具有浓度依赖性。在高浓度时，S100A8/A9可诱导乳腺癌细胞凋亡，但其相关作用机制尚不明确^[15]。而在低浓度时，S100A8/A9则促进乳腺癌细胞增殖和迁移。S100A9可由MDSC合成和分泌，并与MDSC细胞表面RAGE上表达的羧化N-聚糖结合，促进LIN-11、ISL1和MEC-3蛋白结构域激酶（LIMK）及丝切蛋白（Cofilin）的磷酸化，诱导肌动蛋白聚合，介导细胞骨架重排，并通过激活MAPK和NF-κB信号通路，介导TME中MDSC募集和免疫抑制，诱导上皮-间充质转化（EMT），进而促进乳腺癌细胞生长和转移^[16]。

S100A9在乳腺癌发展过程中所发挥的作用高度依赖于转移级联反应中精准的细胞环境。在细胞内，S100A9可抑制乳腺癌细胞转移和侵袭，其通过诱导B细胞特异性激活蛋白（PAX-5）、E-钙黏蛋白（E-cadherin）、整合素α5（ITGA5）和闭锁小带蛋白1（ZO-1）等关键标志物的表达，促进间充质-上皮转化（MET），并通过抑制黏着斑激酶（FAK）激活，降低乳腺癌细胞的侵袭性^[17,18]。而在细胞外，S100A9则可促进乳腺癌转移前生态位（PMN）的建立。研究表明，S100A8/A9与细胞表面受体黑色素瘤细胞黏附分子（MCAM）结合，可激活ETS易位变体4（ETV4），进而诱导E盒锌指结合蛋白1（ZEB1）的表达，促进EMT，导致乳腺癌细胞生长和肺转移^[19]。此外，S100A8/9在细胞外表达还可诱导血清淀粉样蛋白A3（SAA3）的表达和分泌，SAA3是TLR4的内源性肽配体，以髓样分化因子（MyD88）依赖性方式与髓样分化蛋白质2（MD-2）结合并激活p38 MAPK和NF-κB信号通路，诱导骨髓中髓系细胞动员，促进炎症反应，引起血管通透性增高，导致转移前TME形成，乳腺癌细胞利用这种改变的TME外渗、存活，最终在肺中定植^[20]。

近年来，乳腺癌的发病率持续上升，乳腺癌的早期诊断和治疗变得愈发关键。目前临床常用的病理穿刺活组织检查及影像学检查在乳腺癌的早期诊断有一定的局限性，而现有的肿瘤标志物，如外泌体miRNA、血清糖类抗原153（CA153）、癌胚抗原（CEA）、循环肿瘤细胞（CTC）和循环游离DNA（cf DNA）等由于存在异质性且缺乏敏感性和特异性，故尚未在临床应用中推广。因此，当前迫切需要找到一种灵敏度和特异度较高的生物标志物，为临床医生诊断早期乳腺癌提供可靠的诊断依据。

杜雪梅等^[21]应用酶联免疫吸附测定法（ELISA）分析检测39例乳腺癌患者和10名健康人血清中S100A9表达水平，发现乳腺癌患者血清中S100A9表达的平均水平为（3.49± 2.0）ng/L，高于健康人的（2.41±1.45）ng/L（P<0.01）。王明君等^[22]采用反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）和蛋白质印迹技术检测48例乳腺癌患者肿瘤组织和癌旁正常组织中S100A9信使RNA（mRNA）和蛋白质表达水平，结果表明肿瘤组织中S100A9 mRNA和蛋白质相对表达量明显高于癌旁正常组织（23.95±2.09比6.81±0.96；19.28±1.43比5.15±0.62；均P<0.05），肿瘤组织中S100A9 mRNA高表达组乳腺癌患者病情复发率高于S100A9 mRNA低表达组[（43.32±5.18）%比（36.83±7.25）%，P<0.05]。上述研究证实，乳腺癌患者血清和组织中S100A9表达特异性增高，且S100A9表达水平与乳腺癌进展呈正相关。由此，S100A9可作为潜在的乳腺癌早期诊断的特异性生物标志物协助临床诊疗。

Moon等^[23]通过全球基因表达谱发现，S100A8/A9是H-RAS介导的人乳腺上皮细胞侵袭的候选标记，可作为乳腺癌治疗和预后的潜在靶标。Zhang等^[24]使用Kaplan-Meier Plotter数据库评估乳腺癌中S100 mRNA表达的预后值，发现S100A8/A9高表达与乳腺癌患者的总生存（OS）时间降低显著相关，特别是在Luminal A型、淋巴结阴性和Ⅱ级乳腺癌患者中。Bao等^[25]通过分析微阵列数据集，发现S100A8/A9 mRNA水平与雌激素受体1（ESR1）和GATA结合蛋白3（GATA3）基因表达呈负相关，TME中S100A8/A9表达增加可能会降低乳腺癌对内分泌治疗的敏感性，导致预后不良。上述研究证实S100A9与乳腺癌的转移和侵袭关系密切，可作为乳腺癌预后预测的有效观察指标。

Chung等^[26]在乳腺癌肺转移小鼠模型中发现，靶向S100A9的豇豆花叶病毒（CPMV）治疗在用于预防性和治疗性免疫疗法时显示出显著疗效。在预防性研究中，与磷酸盐缓冲液（PBS）对照相比，CPMV-G3使肿瘤结节计数减少了99%，并有助于延缓肿瘤生长，而无靶向的CPMV使肿瘤结节的数量减少了91%，靶向S100A9的CPMV治疗表现优于无靶向的CPMV；在治疗性研究中，与PBS对照组相比，CPMV-H6治疗使肿瘤结节计数减少了63%，减缓了肿瘤生长，并将中位生存时间增加了3 d，无靶向的CPMV没有使肿瘤结节的数目发生明显变化。上述结果证明，靶向S100A9的CPMV治疗可作为针对转移性乳腺癌的预防性和治疗性免疫疗法，在肿瘤激发之前施用可对TME进行免疫调节，有利于转移性肿瘤细胞发生排斥反应，而在转移性肿瘤建立之后施用则有助于延缓肿瘤生长和提高OS率。此外，有研究表明，他哇莫德（tasquinimod）可抑制S100A9活性，阻断S100A9与其配体RAGE、TLR4和细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（EMMPRIN）结合，诱导TAM从M2向M1表型极化，从而调节免疫，抑制乳腺癌的进展和侵袭，但tasquinimod对S100A9的抑制作用可能缺乏特异性。因此，能否将tasquinimod作为针对S100A9的靶向药物应用于乳腺癌的临床治疗还有待证实^[27,28]。

S100A9与乳腺癌的化疗耐药性密切相关^[29]。Acharyya等^[30]通过建立乳腺癌原位异体移植模型和同源移植模型，发现化疗药物诱导内皮细胞和其他基质细胞释放肿瘤坏死因子α（TNF-α），TNF-α激活NF-κB信号通路刺激乳腺癌细胞中趋化因子1/2（CXCL1/2）的表达，诱导CD11b（+）Gr1（+）骨髓细胞聚集，导致TME中S100A8/9含量增加，S100A8/9通过激活细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和核糖体40S小亚基S6蛋白激酶（p70S6K）信号转导，增强乳腺癌细胞的化疗耐药性，促进乳腺癌细胞生长和肺转移。Yang等^[31]选取15例局部晚期乳腺癌患者接受多柔比星（Doxo）和多西他赛（Docet）联合的新辅助化疗，通过液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）检测耐药型（DR）和药物敏感型（DS）乳腺癌患者化疗前后癌组织中S100A9蛋白的表达情况，发现DR组S100A9表达下降了58%，而DS组S100A9表达水平无明显变化。根据免疫组织化学数据计算诊断值，S100A9的灵敏度、特异度和阳性预测值（DR和DS）分别为47.4%、81.8%和81.8%。此外，选取38例局部晚期乳腺癌患者用于验证研究结果，IHC数据显示出类似的灵敏度、特异度和阳性预测值。结果证实S100A9是多柔比星和多西他赛联合化疗中区分DR和DS乳腺癌患者的潜在预测标志物。

目前对于乳腺癌诊断和治疗的监测在很大程度上依赖于肿瘤长径和形态学成像，而对于处在癌症早期或当前正在接受高度特异性及个体化治疗的患者，由于肿瘤长径和形态常无明显可测量的变化，从而导致反映癌症恶性潜能及发展方向、癌症治疗效果及预后的早期指标的缺乏^[32]。TME中的免疫细胞在癌症的进展过程中起着至关重要的作用，它不仅可以支持肿瘤的生长和扩散，还可以干扰抗肿瘤免疫反应。肿瘤招募和重新编程免疫细胞以支持肿瘤的发展，其中最突出的是肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、MDSC及其前体单核细胞^[33]。S100A9是TME中的重要介质，其高表达反映了TME中单核细胞的活性和免疫细胞组成的变化，进而反映个体的恶性潜能以及早期的治疗效果^[34]。

Eisenblaetter等^[35]通过特异性单光子发射计算机断层扫描（SPECT）对具有或不具有形成肺转移倾向的同源小鼠浸润性乳腺癌模型中S100A8/A9的分布进行体内成像，该模型表现出癌症向肺部转移的趋势。S100A8/A9活体显像反映了转移前肺组织中MDSC的丰度和免疫抑制环境的形成，揭示了转移前生态位的建立。Helfen等^[36]通过建立同源小鼠乳腺癌模型，将小鼠4T1细胞原位植入雌性BALB/c小鼠体内（59例），在化疗（多柔比星，20例）、抗血管生成治疗（贝伐珠单抗，20例）和安慰剂（NaCl，19例）之前和之后5 d进行肿瘤长径适应性荧光成像，发现与安慰剂组相比，S100A9在多柔比星组呈现高表达水平，在贝伐珠单抗组呈低表达趋势，说明S100A9特异性成像能够在临床上可检测到的肿瘤长径或形态变化之前反映早期治疗介导的炎性TME的变化。

上述研究表明S100A8/A9是肿瘤介导的免疫重塑的无创性成像生物标志物，可以作为乳腺癌诊断、监测和治疗的潜在靶点。

S100A9在乳腺癌中呈高表达，它不仅可以通过介导细胞内外信号级联反应来调节癌细胞行为促进乳腺癌转移和侵袭，还能灵敏地反映乳腺癌中肿瘤相关免疫细胞的活性，协助临床医生为患者制定个体化诊疗方案。然而，当前尚缺乏针对S100A9的乳腺癌的诊断方法和靶向药物，因此需要开展更深入的研究。此外，由于肿瘤的异质性，靶向S100A9的免疫疗法的疗效也需要大量的临床试验来证实。