随着内镜学技术的不断发展，越来越多的早期结直肠癌及癌前病变经由内镜检查被发现，而内镜下治疗又以其创伤小、恢复快和效果好的特点，在早期结直肠癌治疗中占据了主导地位。目前内镜下治疗方式多种多样，但其适应证仍存在一些争议，一些新兴技术仍需要进一步验证。文章结合最新的国内外指南以及一些热点问题，就早期结直肠癌及癌前病变的内镜下治疗进展进行综述，主要包括各种内镜下治疗方式的适应证、内镜下治疗方式的重要技术改进以及一些新兴内镜下治疗技术的应用等方面，以期为早期结直肠癌及癌前病变的微创治疗提供一定的参考。
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根据国际癌症中心发布的全球癌症流行病统计数据GLOBOCAN 2020，结直肠癌的发病率和死亡率分别位于第3位和第2位[1]。2018年中国癌症统计报告显示，我国结直肠癌的新发病例为37.6万，死亡病例为19.1万，且仍在缓慢上升[2,3]。既往研究表明，在结直肠正常黏膜转变为晚期恶性肿瘤之前，多会经历腺瘤、上皮内瘤变和早期癌等病理过程，经历近20年，而早诊早治可以大大降低结直肠癌的发病率和病死率[4]。随着内镜和影像学技术的不断发展，临床医师可以综合各种资料在术前精准地判断结直肠病变的性质和分期，从而选择更加有利的治疗方式[5]。根据国内外指南，对于癌前病变、黏膜内癌（Tis）以及黏膜下浅表浸润的T1期结直肠癌，即淋巴结转移风险低的结直肠病变，经术前的评估可行内镜下切除（整块或分片切除），均应行内镜下切除[2,6,7,8]。当前，内镜下治疗以其创伤小和疗效好的特点，在早期结直肠癌的治疗中起主导作用，同时随着内镜技术的不断发展，内镜下治疗方式也越来越多样化。现结合最新的国内外指南及一些热点问题，就早期结直肠癌及癌前病变的内镜下治疗进展进行综述。
APC是通过电离氩气作用产生氩等离子束，传导高频电流至病灶并使其产生凝固效应，从而达到治疗的目的治疗方式，但APC无法获得标本，术后复发率较高，因此目前已不再单独用于肠道息肉的切除，而主要用于术后创面的处理[9]。
活组织检查钳息肉钳除术包括冷活检钳息肉钳除术（CFP）和热活检钳息肉钳除术（HFP），曾广泛用于切除长径<5mm的息肉，但因其病变残留率高，同时对病变的组织结构有破坏，不利于标本的病理评估，尤其是HFP还会引起病变周围及深部组织的热损伤，具有一定的穿孔及出血风险，国内外指南并不推荐将其作为一线治疗方案，已逐渐被圈套息肉切除术所取代[2,8]。
圈套息肉切除术是目前内镜下治疗结直肠息肉应用最多的一种方法，包括热圈套息肉切除术（HSP）和冷圈套息肉切除术（CSP），目前大量研究证实其在结直肠小息肉的治疗中具有良好的效果及安全性，已被国内外指南推荐为直径<10 mm息肉的首选切除方式[2,7,8,10]。
HSP是通过电灼烧的方式切割病变的基底或蒂部，但HSP可能因为延迟烧灼效应而损伤黏膜下深层组织，不利于标本的评估，并且HSP仅可切除部分黏膜肌层，且局部复发率高于黏膜切除术，因此日本相关指南并不建议对较大的无蒂息肉行HSP，我国的指南对此也持谨慎态度，不过欧美的指南建议对于直径10 mm~19 mm的无蒂息肉进行HSP手术，这可能与西方国家的内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜黏膜下剥离术（ESD）的普及不够有关[2,7,8,10,11]。对于直径>10 mm的带蒂息肉，国内外指南均建议行HSP手术，同时建议在HSP治疗前对蒂部进行黏膜下注射或尼龙绳套扎，以降低出血风险[2,7,8,10]。
CSP是指在切除息肉时不进行电凝，直接机械切割（冷）病变的基底或蒂部。近些年，国内外大量研究发现CSP不仅具有不劣于HSP的切除效果，且具有较低并发症发生率以及较完好的病理标本的优势，同时不需要使用电外科器械，缩短了手术及恢复时间，节省了医疗费用，已经逐渐取代HSP[2,7,8,10,12,13]。Takeuchi等[14]研究发现，对于1~9 mm的结直肠息肉，相较于术前低分子肝素钠替代治疗并接受HSP治疗的患者，继续口服抗血小板药物并接受CSP治疗的患者出血风险未见增加，而手术和住院时间明显缩短。因此，对于息肉< 10 mm且正在口服抗血小板药物的患者，CSP可以降低停药后的血栓形成风险以及肝素桥接治疗的术后出血风险，日本的相关指南也指出此类患者可以接受CSP治疗[10]。
EMR是由圈套切除术发展而来的，是在内镜下将病变黏膜整块或分块切除的方法，后者又被称为内镜下分片黏膜切除术（EPMR）。
目前国内指南推荐使用EMR治疗可一次性完整切除的平坦型病变（Ⅱa型、Ⅱb型、Ⅱc型）以及一部分Ⅰs型病变，但是考虑到EMR的完整切除率随着病变增大而降低，既往有研究报道EMR切除直径≥20 mm的病变，完整切除率只有43.9%，因此国内指南和日本指南仅推荐EMR用于直径<20 mm的病变[2,15,16]。美国也指出EMR切除大型（直径≥20 mm）无蒂结直肠病变是困难的，应由经验丰富的内镜医师操作，欧洲指南则推荐EMR可完整切除直径≤25 mm的无蒂或平坦型病变[7,8]。
EPMR是指对于病灶较大的、不能一次性整块切除者，可先将主要病灶切除，然后将周围小病灶依次切除的方法，但是分片切除会明显增加局部复发率，既往研究报道整块切除术后患者的局部复发率为3%，而EPMR却高达20%[17,18]。另外，分片切除会产生多个组织块，影响组织学评估，因此对于直径≥ 20 mm的病变，目前国内外指南仅认为EPMR可用于ESD难以开展时[2,6]。
为了弥补EMR切除较大病变时的不足，有研究报道在切除较大结直肠病变后利用热消融技术处理创面可以降低局部复发率，美国指南也给出了相应推荐[8]。Klein等[19]开展的一项多中心随机对照前瞻性研究显示，对直径≥20 mm的结直肠病变行EMR或EPMR后，黏膜缺损用圈套器尖断进行电凝处理（STSC）试验组的局部复发率明显低于对照组（5.2%比21.0%，P<0.001），同时并不会增加出血和穿孔的风险，提示STSC有望帮助EPMR克服治疗较大病变的局限性。
EMR手术方式主要有三种类型：黏膜下注射-切除法、透明帽法和套扎器法[20,21]。其中，透明帽法和套扎器法都利用了抽吸作用，更易捕获病灶并可切除更深层次的组织，可用于因视野或位置不良而无法常规行EMR的病变，以及因活组织检查和炎症等原因导致的黏膜下纤维化而"抬举"不良的病变，但是对于较大的病变，由于透明帽本身大小的限制，依然无法整块切除，因此既往研究中二者主要用于切除直径≤10mm的直肠黏膜下肿瘤[21,22,23]。
考虑到在临床实践中黏膜下注射有时会使病灶面积人为地扩大，也使其表面张力增加，从而增加圈套的难度，美国学者Binmoeller等[24]于2012年提出了UEMR，该方法不需要黏膜下注射，而是利用肠腔适度充水后肠黏膜在水中隆起的特点进行EMR。经Meta分析表明，UEMR比EMR可获得更高的整块切除率（P=0.04）和更低的局部复发率（P<0.001），而且切除直径≥20 mm的息肉时，UEMR的整块切除率也明显优于EMR（P<0.001）[25]。另外，对于术后复发或残留的病灶，由于局部纤维化及瘢痕形成，黏膜下注射常常难以抬举，若再次行EMR则较为困难。Kim等[26]回顾性分析了80例经分片切除后复发再行内镜下治疗患者的临床资料，结果显示UEMR组的整块切除率（P=0.002）、完整切除率（P<0.001）和复发率（P=0.002）均显著优于EMR组，而且多变量分析显示UEMR是整块切除和完整切除的独立预测因素，提示UEMR是此类复发或残留病灶的一种有效的治疗措施。UEMR无需黏膜下注射，更容易套取病灶，且技术易于掌握，有望在切除较大的结直肠病变中应用。不过黏膜下注射的"抬举征"也是评估病灶是否存在黏膜下深浸润的一种方法，在用UEMR切除病变前，需要仔细评估黏膜下的浸润深度，必要时应完善超声内镜（EUS）辅助判断[27]。
ESD是由EMR发展而来的，是在进行黏膜下注射后，选用内镜下专用高频电刀将黏膜下层与固有肌层分离，从而在内镜直视下使病变完整剥离的手术方式。ESD主要强调黏膜下的剥离过程，对内镜医师的技术要求也更高[2]。
中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020，北京）指出，对于直径>20 mm的难以采用EMR行一次性完全切除的病变、"抬举征"阴性的病变以及直径>10 mm的EMR残留或治疗后复发再次行EMR治疗困难的病变，建议使用ESD进行处理[2]。而日本的结直肠ESD/EMR指南自2018年起已不再对病变大小进行限制[6,16]。
虽然国内外指南认为ESD仅适用于黏膜下浅浸润癌，但是随着人们对微创治疗的需求越来越强烈，临床上有许多黏膜下深浸润癌的患者会要求ESD治疗，国内外学者也对其进行了一些探索。瑞典一项纳入1 439例T1期结直肠癌患者的多中心研究发现，黏膜下浸润深度并不是T1期结直肠癌淋巴结转移的独立危险因素（P=0.075）[28]。Arthursson等[29]分析628例仅接受ESD治疗的T1期结直肠癌患者的临床资料，显示中位随访时间5年的总复发率仅有4.7%，黏膜下浸润深度并不是独立预后因素。因此，对于黏膜下深浸润的结直肠癌，是否也可以行ESD治疗，以及ESD治疗后是否需要追加外科手术，仍需要进一步探索。
黏膜下注射液的目的主要是形成充分的黏膜下隆起，以便于完整地切除肿瘤。最常见的黏膜下注射液是0.9%氯化钠溶液，但是其吸收较快，而ESD应选择更为持久的注射液。甘油果糖溶液的张力高，对组织无伤害，而且价格便宜，较常用于ESD手术[30]。透明质酸钠溶液是一种等张的胶体液，黏膜隆起较持久，也具有良好的黏膜下注射效果，但其价格昂贵并具有较高的黏性，所以临床上往往以0.9%氯化钠溶液进行稀释后使用[30]。除此之外，应用其他一些胶体溶液，如羟乙基淀粉、琥珀酰明胶、纤维蛋白原混合物等进行黏膜下注射也取得了良好的效果。
电刀是ESD手术必不可少的器械，其基本结构包括塑料导管和金属端，与组织接触的部分决定了它的切割特点[30]。按功能可将其分为电凝功能电刀和电凝-注水功能电刀，后者多了注水功能，可以节省手术时间；按是否有绝缘头可将其分为带绝缘头电刀和无绝缘头电刀，带绝缘头的电刀更为安全[30]。除此之外，研究者为了提高电刀使用的安全性和切割效率，发明了多种新型的电刀，如IT-nano刀、Dual刀、Hook刀、SB刀等，其中部分电刀同时具有标记、切除、剥离、电凝和注水等功能。
ESD手术由于缺少牵引张力，被剥离病灶的暴露经常不充分，为此，国内外学者提出多种了牵引辅助技术，即通过一些特别的手段牵拉病灶，使得黏膜下层易于暴露，以确保病变完整剥离。既往报道的牵引辅助技术有改变体位法、牙线牵引法、经皮牵引法等，各种方法也都有各自的优势和局限性[30]。由于ESD在技术上存在一定难度及相对高的穿孔率，国内外学者一直致力于ESD技术的不断改进，具体如何选择需要内镜医师结合自身经验以及病变特点综合决定。
ESD虽然具有较好的完整切除效果，但是传统ESD具有一定难度，而且手术时间较长，因此国内外学者结合圈套技术简化了ESD的剥离过程，该术式在不同研究中的名称尚未统一，如simplified ESD，hybrid ESD，ESD with snaring，precutting EMR等，本文暂称为改良ESD[31,32,33]。该技术首先使用高频电刀沿病变周围切开黏膜及黏膜下层，部分剥离黏膜下层并充分暴露病变，然后使用圈套器将其整块切除。改良ESD相当于整块切除效果更好的EMR或更容易的ESD，不仅可以保证病变切除完整，而且可以快速、相对简单地切除病变，但对于较大病变，尚没有充分的证据证实其可以达到ESD的手术效果，目前该技术主要适用于因视野暴露困难、病灶推翻不佳和黏膜下层暴露不充分难以进行传统ESD的病变，以及因瘢痕和黏膜下纤维化等导致EMR难以整块切除的病变[33]。
对于瘤体较大、位置特殊（如回盲部、乙状结肠和肠壁间皱褶处）等出血和穿孔风险较大的病变，内镜下治疗仍存在一定困难，若同时联合腹腔镜技术，则可以弥补单纯内镜下手术的不足，确保内镜下治疗的安全。双镜联合手术主要有两种形式：腹腔镜辅助内镜手术和内镜辅助腹腔镜手术[34,35]。前者是指在腹腔镜观察保护下行内镜下病变切除，如果内镜治疗过程中出现肠壁穿孔及出血，可以在腹腔镜下行肠壁缝合、修补；后者是指腹腔镜手术时联合内镜进行精准定位，既能确保肿瘤切缘的安全性，也能够避免遗漏病灶，同时还可从两个角度发现并及时处理吻合口的问题。腹腔镜联合内镜手术起到了优势互补、相辅相成的作用，可使更多的患者从微创治疗中获益[35]。
近些年，机器人技术与医学结合日益深入，手术机器人以其控制精准和发挥稳定的特点受到临床医师越来越多的关注，根据操作模式的不同，消化内镜手术机器人系统可分为主从式机器人和床旁治疗型机器人[36]。前者可实现远程的内镜下遥控操作[37]，目前已经开发出的有MASTER系统、STRAS系统、RAFE系统、YunSRobot系统等，均具有内镜下黏膜切除与闭合的功能，其中STRAS系统已在动物实验中验证了其完成猪结肠ESD操作的可行性[36,38]。后者需要医师直接或间接地通过操纵杆对内镜机器人或机械臂进行控制，也可在一定程度上帮助内镜医师完成内镜下手术，并缩短手术时间[36]。
机器人技术一方面将有助于手术的规范化操作、缩短手术时间以及减少不良事件发生，同时也将有助于内镜医师的培养以及改善内镜诊疗需求与内镜医师短缺的不平衡态势。目前所报道的相关产品仍需要进一步完善，但是相信随着机器人技术的不断发展，其未来一定会为内镜下治疗带来革命性的改变[36]。
内镜下治疗方式的选择需要综合病变的特点、患者的基础状况以及内镜医师的临床经验等多方面因素。随着内镜下诊疗技术的不断改进，相信内镜下微创治疗会受益于更多的结直肠病变患者。
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