免疫检查点抑制剂（ICI）的应用显著提高了不同类型恶性肿瘤的疗效，但其引起的免疫治疗相关不良事件（irAE）涉及多个器官和系统，影响治疗，威胁患者健康，甚至危及生命。因此，需要选择生物标志物来预测、监测irAE的发生，帮助高风险患者早期诊断，指导个体化治疗。研究表明，某些细胞因子参与了irAE的发生、发展。文章就细胞因子与irAE的相关研究进行综述，为临床预测和监测irAE提供参考。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
免疫检查点抑制剂（ICI）包括特异性靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡受体1/配体1（PD-1/PD-L1）的单克隆抗体，其通过激活机体自身免疫、抑制癌细胞的免疫逃逸或耐受机制，而发挥抗肿瘤效应。但ICI在实际应用中常会引起免疫治疗相关不良事件（irAE），影响疗效甚至危及生命。现有研究发现了一些与irAE有关的细胞因子（CK），文章就二者的关系及应用前景进行综述。
临床上irAE并不少见，且以多种形式出现，严重时可危及患者生命。研究发现，经CTLA-4抑制剂治疗后，72%患者会出现irAE，其中3级以上者发生率为24%[1]。而接受抗PD-1/PD-L1单抗治疗的患者中，约66%发生至少一项irAE，约14%发生至少一项3级以上irAE[2]。irAE具体发生机制尚不明确，主流观点认为与免疫系统的异常激活有关，其中炎性因子发挥重要作用。目前irAE的诊断常根据患者临床表现和用药史综合判断，分级主要采用美国国立卫生研究院（NIH）公布的常用不良事件术语标准（CTCAE）5.0进行评估，而治疗方法则以糖皮质激素为主，但因存在诸多问题而广受诟病。
CK是一类具有广泛生物学活性的低分子量可溶性蛋白，常根据其功能命名，包括白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、趋化因子等。生理情况下，CK通过与细胞膜受体结合，激活相关信号通路，诱导炎症反应、调节免疫应答。促炎因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6等，抗炎因子包括IL-10等，其调控失衡可引发多种疾病。
目前发现irAE与某些CK水平的异常有关，ICI治疗前（基线）检测CK有助于预测irAE的发生，治疗期间的CK监测可帮助鉴别、跟踪irAE的发展演变。下面重点介绍几种研究较多的与irAE相关的及有临床价值的CK。
IL-1β由casepase-1剪切其前体pro-IL-1β产生，通过细胞焦亡等途径释放至胞外。IL-1β具有影响淋巴细胞募集、促进炎性组织重塑等功能，参与自身免疫性疾病。NLRP3-casepase-1-IL-1β信号通路可能参与irAE的病理过程。在免疫治疗相关结肠炎（IMC）患者的髓样细胞中可检测到NLRP3-IL-1β通路相关基因的高表达[3]。而暴露于nivolumab或ipilimumab的心肌细胞和淋巴细胞的共培养液中也可检测到IL-1β、IL-6、TGF-β等因子显著升高[4]。研究发现较高的基线IL-1β、IL-2、重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）水平与患者甲状腺相关的irAE有关[5]。
IL-6通常在炎症早期发挥作用，并可长时间介导炎症，通过其受体可激活JAK-STAT、PI3K-AKT等下游信号，参与C反应蛋白（CRP）等的合成。Valpionec等[6]开展的一项前瞻性研究中发现，血清基线IL-6水平是irAE独立预测因子，水平越低irAE发生风险越高，最佳临界值为2.5 ng/L（灵敏度70.4%，特异度66.1%）。Chaput等[7]也发现IL-6、IL-8和sCD25基线水平较低者更易发生IMC。除有预测作用外，IL-6还具有监测价值。研究者通过观察irAE发生前、中、后的血清样本发现，IL-6及CRP水平显著增加与irAE的急性发作存在相关性[8]。还有研究报道，nivolumab相关IMC的发生及转归与血清IL-6及CRP水平关系密切[9]。
IL-10是多效性免疫调节因子，多发挥抗炎作用，但也可促进CD8+ T细胞的存活与增殖。Wang等[10]分析非小细胞肺癌（NSCLC）患者临床资料发现，血清基线IL-10≥0.704 pg/ml的患者接受ICI治疗后irAE发生率更高（69.81%比21.43%）。提示IL-10是irAE的独立预测因子，并证实其对免疫相关肺炎（CIP）亦具有良好预测效能。
IL-17可由辅助性T细胞17（Th17）、γδT细胞、自然杀伤（NK）细胞、NKT细胞等分泌，本身致炎性较低，常与其他CK协同趋化免疫细胞，在炎症与自身免疫性疾病中发挥作用。有研究证实，血清基线IL-17水平较高者接受ICI治疗更易发生CIP和IMC[11,12]。Kim等[13]在发生CIP患者的肺泡灌洗液中发现大量Th1和Th1/Th17细胞富集，其中表达IL-17的CD4+ T细胞明显多于感染性肺炎患者，提示IL-17+细胞在CIP发生中起关键作用。
TNF-α由巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞等释放，也可由肿瘤细胞产生，与其受体结合可激活NF-κB信号，诱发炎症并促进肿瘤细胞增殖。研究发现，NSCLC患者的血清基线TNF-α水平与ICI治疗后的3、4级irAE相关[14]，而在IMC患者的髓样细胞和结肠组织中也可检测到TNF-α通路相关基因高表达[3,15]。此外，在动物模型中已证实，使用抗TNF单抗不仅可改善小鼠的IMC，还可提高抗肿瘤疗效[15]。
G-CSF具有刺激中性粒细胞成熟、分泌和增强吞噬能力的作用。现已发现血清基线水平较低的G-CSF与IMC的发生相关[11]，而在已发生irAE的NSCLC患者中发现G-CSF水平明显升高[16]。此外，Lim等[17]通过纵向分析重度irAE患者发现，G-CSF、IL-1β等11种CK于基线及治疗早期（应用ICI后1~6周）显著升高，该团队将这些CK的水平和临床表现整合成数学模型并在ICI治疗的患者中验证，证明了模型具有良好的irAE预测效能。
CXCR-3可表达于T细胞、单核细胞、NK细胞等表面，与其配体CXCL-9、CXCL-10结合可激活细胞内信号通路，募集靶细胞引发免疫反应。体内研究揭示，阻断CXCR3后，即使用抗PD-1单抗和抗CTLA-4单抗联合处理，肿瘤微环境中CD8+ T细胞和CD4+ foxp3- T细胞的浸润及激活显著减少，区域淋巴结内CD8+ T细胞产生IFN-γ和TNF-α也会显著降低[18]。研究者对比IMC患者与健康人髓样细胞中的炎症相关基因发现，IMC患者IFN-γ诱导的CXCL-9、CXCL-10表达变化明显，信号通路富集分析提示，与IFN-γ和TNF-α信号相关的基因集上调显著[3]。临床样本的分析发现，CIP患者的肺泡灌洗液中可见丰富的CXCR3+ Th17/Th1细胞聚集[13]。Khan等[19]也发现，irAE患者的血清基线CXCL-9、CXCL-10、CXCL-11和CXCL-19水平往往较低，而在ICI治疗后CXCL-9和CXCL-10水平有不同程度增高。
目前多个CK及其受体的单抗已被批准用于自身免疫性疾病，为irAE的治疗提供了新的手段。infliximab是TNF-α的单克隆抗体，有研究证实该抗体可改善胃肠道irAE，减少皮质激素的使用[20]。同时，抗TNF抗体（infliximab或certolizumab）与ICI的联合使用在临床研究中也显示出良好的安全性和耐受性[21]。研究发现，阻断TNF能够促进CD8+肿瘤浸润T淋巴细胞（TIL）进入肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫[22]。因此阻断TNF-α信号被认为是治疗irAE的良好选择。有研究发现，infliximab可引发严重的肝损害[23]，故目前不推荐将其应用于免疫相关肝炎的治疗中。
secukinumab是抗IL-17单抗，原为斑块状银屑病用药，后发现其不仅可改善ICI相关皮炎，还可保持抗肿瘤免疫的疗效[24]。体内研究证实，阻断IL-17信号可增加肿瘤微环境中的CD8+ T细胞数，增加ICI敏感性[25]。但也有研究者报道，ICI相关皮炎患者使用secukinumab后症状虽得到缓解，但肿瘤出现进展[26]，表明IL-17在抗肿瘤免疫中具有多效性，阻断该信号同时使用ICI的结局如何尚需谨慎下结论。此外，tocilizumab是抗IL-6受体的单克隆抗体，已在irAE的治疗中显示出良好的疗效和安全性[27]。但有报道称该抗体可引发肠穿孔[28]，故应避免在胃肠道irAE患者中使用。其他CK及抗其受体的单抗是否能够应用于irAE的治疗中，尚需进一步探索。
目前ICI已被广泛应用于晚期恶性肿瘤的治疗，其带来疗效的同时，也可诱发irAE。综上所述，一些CK与irAE的发生和转归密切相关，在irAE的预测和监测中显示出一定的价值和前景。在使用ICI治疗肿瘤的同时，靶向某个（些）CK的治疗或许是未来减少irAE、提高疗效的重要方向。此外，发生于不同肿瘤、不同器官的irAE者是否有CK表达谱的差异、规律如何尚需进一步研究。
我们也应清楚地看到，irAE的发生是一个复杂的过程，与肿瘤微环境、遗传因素、微生物群落、自身免疫状态等联系密切。ICI暴露相关的血清收集时间、皮质类固醇的使用等因素均可能影响CK对irAE者的预测和监测作用，且CK基线及动态水平在不同患者间具有一定的差异。因此通过对单一CK的检测以期实现对irAE的预测或监测可能不是最佳方案，而患者的个体化分析、多因素的综合分析以及基于大数据的数学模型可能达到更好的效能。总之，随着研究的不断深入和数据的不断积累，相信irAE的预测和治疗会更加完善。
所有作者均声明不存在利益冲突
