肝癌为典型的慢性炎症相关恶性肿瘤，因慢性炎症持续破坏肝脏的网状内皮系统而导致免疫监视功能受损，进而免疫环境失调。机体监察系统受损而导致的免疫逃逸可提高肿瘤的免疫原性，在肿瘤的发生、发展中发挥重要作用。研究表明结合中性粒细胞、淋巴细胞、血小板等免疫炎性细胞的指标能够对肝癌的预后进行预测，以此为依据对患者进行的个体化治疗、早期干预治疗有望改善患者预后。文章介绍了免疫细胞在肝癌发生、发展中的作用，并归纳了近年来有关外周血免疫炎症指标与肝癌预后的关系。
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原发性肝癌（PLC）起源于肝细胞或肝内胆管上皮细胞，具有起病隐匿、发展迅速、易复发和转移等特点，大多发现于中晚期，其发病率及死亡率均排第二位，其中原发性肝癌中的肝细胞癌（HCC）发病率约90%[1]。根据最新的流行病学统计，HCC的最主要发病原因是由病毒感染导致的肝硬化所致[2,3]。随着深入研究，我们发现免疫炎症伴随着肿瘤发生、发展的整个过程，对炎症与HCC密切关系的探索已成为研究热点。任家书等[4]认为中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）不仅是早期小肝癌患者预后的独立危险因素，并对复发有较好的预测价值。随着研究的进行，越来越多的炎性细胞成为肿瘤预后评估及预测的指标[5]。文章对NLR、血小板等炎症指标对肝癌的治疗及预后的指导意义进行综述。
HCC肿瘤微环境（TME）的特点是大量炎性细胞存在于肿瘤支持间质及周围区域。炎症反应在HCC的发生、发展中的作用是巨大的，而NLR、血小板等作为其最直接、最快捷的生物指标，不仅可以直接反映机体炎症状态和免疫水平，更可以帮助对肿瘤的浸润、转移情况进行判断，并可预测患者的预后。
肝细胞发生突变并逃过DNA损伤应答时就会形成肿瘤，并激活相关炎性信号通路。接收到信号最先到达肿瘤组织的是中性粒细胞，在TME作用下转化为肿瘤相关中性粒细胞（TAN），并在转化生长因子β（TGF-β）、粒细胞集落刺激因子等作用下发生极化，产生N1、N2两种亚型，N1型释放肿瘤坏死因子、白细胞介素（IL）-1、IL-8、IL-12等，募集更多炎性相关细胞，同时直接或间接杀伤肿瘤细胞[6]，对肿瘤增殖、转移起抑制作用；N2型可与T细胞结合形成免疫抑制并支持癌细胞转移，释放蛋白水解酶基质金属蛋白酶9（MMP-9）降解胞外基质蛋白，在CCL-2、CCL-5、血管生成肽Bv8、致癌素M等辅助因子作用下促进肝癌细胞浸润及血管内皮的迁移[7,8]。
进入TME的淋巴细胞以肿瘤浸润淋巴细胞为主，并活化为不同亚型，其在对HCC进行特异性识别后，CD8+ T细胞可通过穿孔素、颗粒酶、Fas-FasL途径等发挥的细胞毒性作用促进其凋亡[9]，CD4+ T细胞则参与多种免疫途径的激活而促进抑瘤过程[10]，肿瘤浸润淋巴细胞间相互接触分泌的IL-10、TGF-β、GATA结合蛋白3等细胞因子是否会抑制免疫应答并促进血管的生成，有待进一步研究。
血小板除了参与机体的止血和凝血过程，也被证实参与血管生成及血管重塑。血小板释放微RNA（miRNA）、细胞因子和生长因子等生物学活性物质进入血液，不仅增强血小板与HCC的相互作用促进血管生成，更促进HCC的免疫逃逸、浸润和转移[11]。Ward等[12]研究显示活化的血小板参与RHO-GTP信号通路，从而诱导HCC发生上皮间质转化（EMT），提高HCC细胞存活能力。同样Scheiner和Pinter[13]指出，血小板减少症患者往往肿瘤较小且不易发生肝外转移和血管浸润等。
HCC进展、转移及复发可在一定程度上影响机体的免疫力，HCC并发微血管浸润（MVI）已成为专家认可转移与复发的独立危险因素[14]。若血液中NLR升高，则提示机体抗瘤系统正逐渐偏向于失衡，且促进肿瘤发展、恶化和转移等[9]。而血小板与淋巴细胞比值（PLR）的升高意味着机体免疫降低，血小板升高同样表明血流减慢对肿瘤转移产生促进作用[15]。已有数据显示术前外周血NLR及PLR联合检测诊断肝癌并发MVI的受试者工作特征（ROC）曲线的曲线下面积（AUC）值高于其他单一指标，其原因可能是两项数据均能够直接反映患者的免疫现状，双指标协同可弥补个别数据差异，进而增加诊断准确性，有助于评估HCC是否发生微浸润和转移。
肝癌根治性切除是早期肝癌的主要治疗方式，并且随着微创技术的发展与普及，手术更加精细和安全，但不论腹腔镜还是开腹手术，患者术后5年总生存（OS）率仍未达50%，术后复发仍是最大难关。
Wang等[16]通过对239例患者预后进行分析发现，NLR和PLR是肝癌手术患者无复发生存（RFS）及OS的独立危险因素。根据ROC曲线分析示，术前NLR和PLR的最佳临界值为2.92和128.1，NLR、PLR均处临界值以上的患者中位RFS和OS时间分别为12个月和18个月，低于临界值者分别为14.5个月和23.0个月。Chen等[17]对180例肝癌切除术后转移患者及1 186例未转移患者进行转移率分析后得出相似结论，即NLR和PLR的最佳临界值分别为2.65、107.67，PLR升高是肝外转移的独立危险因素。Uchinaka等[18]对176例HCC患者随访（46.6±33.1）个月，血小板计数与NLR无相关性，故可以结合两个指标对患者的预后进行更合理地预测。术前NLR最佳临界值为2.0，血小板计数为15×104/μl，分析显示最佳临界值的血小板计数与NLR联合是HCC患者接受初次手术预后的独立预测因子。综上所述，虽然肝纤维化、肝硬化等基础性疾病进展会影响免疫系统对HCC的反应而出现血小板计数、淋巴细胞降低等情况，但NLR、PLR以及血小板计数与NLR联合与HCC复发具有相关性，能够有效预测手术患者的预后，同时提示高危患者在术前进行降白细胞、靶向等辅助治疗可降低疾病复发风险。
肝移植是终末期肝病和不能切除HCC的一种既定治疗方式。大量临床数据表明高NLR、PLR预示较低的肝移植术后生存率，同时在肝移植中NLR的减少与急性细胞排斥反应（ACR）的发生率增加相关。
Park等[19]对移植患者术后1年随访发现，NLR减少组1年内移植物衰竭的发生率和风险显著高于对照组（22.2%比9.1%）。Lee等[20]对66例肝移植患者进行研究发现，无ACR组与ACR组在肝移植前4周及肝移植即刻的NLR值差异无统计学意义，但在肝移植后即时细胞活组织检查显示ACR组的NLR显著降低（5.8±3.4比8.4±17.2），并且在ACR发生前3.5 d NLR下降明显。NLR预测ACR发生的ROC曲线的AUC为81.0%，最佳临界值为6.49，敏感度和特异度分别为80.4%和73.3%。有数据表明，低水平的NLR可能与ACR的发生密切相关，可能的原因是NLR的升高可以看作是对手术损伤的正常反应，而NLR在手术过程中开始降低，则表明受体的一般情况较差，不能充分应对肝移植过程的代谢应激反应。
Ismael等[21]通过对160例肝移植患者进行长期跟踪性研究后得出结论：NLR和PLR越高，淋巴细胞与单核细胞比值越低，OS越差，死亡风险越高，但仅PLR具有统计学意义。Fu等[22]通过对150例肝移植患者回顾性分析确定了预测肝移植术后生存的血小板计数×中性粒细胞数/淋巴细胞数（SII），ROC曲线的AUC为0.632（高于PLR和NLR），约登指数为226×109/L时最高；灵敏度为69.2%，特异度为58.6%。以此将患者分为高SII组（≥226×109/L）和低SII组（< 226×109/L），高SII组5年OS率低于低SII组（56.1%比82.4%），SII可以作为肝移植患者OS率的预测标志物。各组数据分析结果有差异，可能原因是不同术者肝移植术前和术后管理存在差异、样本不足、患者基础疾病等其他影响炎症反应的因素干扰了研究结果。但炎性细胞作为机体免疫状态最直接、便捷的反映指标，其对移植前的评估及移植后治疗恢复的指导意义是值得肯定的，多指标联合对肝移植术后的预测有更高的价值，关注患者炎症指标变化、及时通过药物干预是提高生存率的保证。
消融技术更微创、安全、高效，对患者全身功能的要求更低[23]。国内多电极极大地减少了"热沉效应"，使大肝癌的治疗成为可能。Chen等[24]将515例接受射频消融治疗的患者分为开发组（382例）和验证组（133例），并根据时间依赖的ROC曲线分析得出结论：基于NLR和PLR的新列线图可以为HCC射频消融患者提供良好的个体化复发预测。NLR和PLR的最佳临界值分别为1.55和75.30，开发组中低NLR和PLR患者中位无病生存（DFS）时间更长，这一结果在验证组得到证实：低NLR组的中位DFS时间（34.7个月比16.4个月）和低PLR组的中位DFS时间（24.4个月比15.8个月）均较长。Xin等[25]同样将患者分为开发组（256例）和验证组（147例），分析预测预后的指标时发现SII预测患者消融治疗预后的敏感性高于NLR、PLR，是RFS的独立预测因子。消融前高NLR、PLR意味着更高复发风险和较差预后，识别复发的风险因素有助于更早进行干预治疗，这是提高患者生存率的关键。
Chu等[26]通过对931例经肝动脉导管化疗栓塞术（TACE）治疗患者OS进行分析，结果显示NLR<3时中位OS时间为34.9个月，NLR≥3时中位OS期为16.7个月，且NLR≥3是TACE术后6个月疾病进展的独立危险因子，并通过开发组和验证组交叉验证证明了其预测价值。同样Chon等[27]基于1 697例TACE患者建立，预测模型，选择NLR、肿瘤大小和数量、AFP水平、血管侵犯等作为OS的预测因子，并将其纳入风险预测模型，根据评分将患者分为3个风险组（低风险：0~4分；中风险：5~9分；高风险：10~14分），中风险组和高风险组的死亡率显著高于低风险组，并指出包括诸多炎症指标的评分在预测TACE治疗患者的预后上表现远优于常规评分预测。持续增长的炎症状态与HCC不良预后密切相关，而治疗开始后不久炎症指标的正常化是HCC发展被抑制的表现，是生存率显著提高的早期预测标志。
索拉非尼为治疗晚期HCC的一线药物，其治疗的晚期患者中位OS可达10.7个月，中期患者效果更为明显[28]。Liu等[29]对超过2 000例接受索拉非尼治疗的患者进行分析，发现NLR≥3患者中高NLR、PLR患者组预后较差，但NLR≥2且<3的患者无此关系。提出骨髓源性抑制细胞、IL-6、IL-10等许多免疫因子的动态变化同样对晚期HCC患者的预后起到预测作用[30]。此外在一个小样本的临床随访中发现，患者接受索拉非尼治疗后NLR下降组与非下降组间OS有较大差异（中位OS时间：7.3个月比3.2个月），以此提出治疗后NLR下降与更好的预后相关的推断[31]。
靶向药物的耐药性和长期毒性一直制约着HCC患者生存率的提高，为克服这一难关，免疫治疗已进入公众视野。免疫检查点分子为维持免疫耐受的中心，程序性死亡受体1（PD-1）、CTLA-4和程序性死亡受体配体1/2（PD-L1/2）及B7-1/2之间相互作用可抑制T细胞活化，将它们作为治疗免疫逃逸的目标点已成为研究的焦点[32,33]。有证据显示，抑制PD-1和CTLA-4通路的阿特珠单抗和伊匹单抗的组合是第一个实现OS优于索拉非尼的一线治疗方案，联合组中位OS时间为19.2个月，曲美木单抗联合度伐利尤单抗的中位OS时间同样达到了18.7个月，而索拉非尼组仅为13.4个月。淋巴细胞作为抗击HCC的最重要一环，通过增强免疫反应或控制免疫逃逸等方式来控制进展是最有效的全身治疗方式。
综上所述，中性粒细胞、淋巴细胞、血小板等变化能够反映出HCC的发展状态，并对复发和转移发出预警，应尽早干预，从而提高患者的生存率。越来越多的靶向治疗方案为中晚期HCC患者提供了更多的选择。目前阶段因为疾病状态、样本量、幸存数据偏差等得出结论存在差异，无法确定其具体相关性。更多的前瞻性研究、更深入的相关机制研究和更具体的相关性分析为HCC的临床治疗提供坚实的理论依据。
所有作者均声明不存在利益冲突
