探讨非小细胞肺癌患者光子调强适形放疗（IMRT）与质子调强适形放疗（IMPT）剂量分布的差异性。
回顾性分析2020年11月至2022年4月中国科学技术大学附属第一医院离子医学中心收治的8例行放疗的Ⅱ~Ⅲ期非小细胞肺癌患者的临床资料，对每例患者分别进行IMRT及IMPT计划设计，主要评价指标有靶区剂量分布参数[均匀性指数（HI）、适形度指数（CI）、靶区中95%及100%处方剂量曲线包绕体积的百分体积（V95%和V100%）]以及危及器官的平均剂量（Dmean）和一定相对生物效应（RBE）剂量照射百分体积[患侧肺Dmean、V5 Gy（RBE）和V20 Gy（RBE），双肺Dmean、V5 Gy（RBE）和V20 Gy（RBE），心脏Dmean、V30 Gy（RBE）、V40 Gy（RBE），脊髓最大剂量（Dmax），食管Dmean]。
与IMRT比较，IMPT可以降低双肺、患侧肺、脊髓、食管以及心脏的剂量参数水平，差异均有统计学意义（均P<0.05），特别是双肺Dmean[（4.1±1.8）Gy（RBE）比（6.9±1.9）Gy（RBE）]、V5 Gy（RBE）[（15.9±7.1）%比（28.5±8.6）%]、V20 Gy（RBE）[（7.4±3.5）%比（10.1±3.5）%]以及患侧肺Dmean[（9.1±4.5）Gy（RBE）比（11.9±3.3）Gy（RBE）]均下降明显（均P<0.001），但二者间靶区剂量分布参数水平差异均无统计学意义（均P>0.05）。
对于非小细胞肺癌患者，IMPT在双肺、患侧肺、脊髓、食管以及心脏的保护方面均优于IMRT。
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肺癌是全球发病率及死亡率较高的恶性肿瘤之一，特别是我国近年肺癌的发病率和死亡率明显上升[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的病理分型，占肺癌的75%~80%，整体的5年生存率约为40%。早期肺癌患者一般仅通过手术或立体定向放疗（SBRT）治疗，局部晚期患者通常接受手术、放疗和系统治疗的联合治疗。因此，放疗在NSCLC整个治疗过程中占有重要的地位[2,3]。随着技术的不断进步，目前的放疗技术，如光子调强适形放疗（IMRT）和SBRT，已成功减少放疗引起的不良反应和改善临床效果，并在很大程度上取代了传统放疗。近年来，质子束治疗（PBT）逐渐进入大众视野。与光子治疗更为缓慢的剂量梯度相比，PBT凭借粒子的固有特性，允许急剧的剂量累积和下降，从而保护了肺癌患者放疗靶区附近的包括心脏、肺组织、食管、主支气管、大血管和脊髓等重要器官。本研究比较采用质子调强适形放疗（IMPT）与IMRT技术制定NSCLC计划的剂量学差异，为临床提供参考。
回顾性分析2020年11月至2022年4月于我院行放疗的8例NSCLC患者的临床资料。入组标准：病理明确诊断为NSCLC；依据第8版美国癌症联合会（AJCC）指南分期为Ⅱ~Ⅲ期；依据肺癌临床诊疗指南或诊疗规范，患者存在放疗适应证；无法行手术治疗或患者本人拒绝手术。排除标准：患者有严重合并疾病或难以控制的感染而不能接受放疗；不能保持稳定体位；存在放疗禁忌证，包括存在已知的遗传倾向导致的增强正常组织放疗敏感性的情况或存在导致对放疗产生超敏反应的伴随疾病。8例患者中，男性6例，女性2例，中位年龄61岁（28~85岁）；Ⅱ期3例，Ⅲ期5例。治疗方案为根治性放疗或联合放化疗。本研究符合《赫尔辛基宣言》的相关要求，患者均签署相关知情同意书。
计划系统均为美国VARIAN公司的Eclipse16.1系统，设备为VitalBeam光子放疗系统（美国VARIAN公司）以及ProBeam质子放疗系统（美国VARIAN公司）。所有患者的靶区勾画和计划设计均由1位固定的放疗医师和1位固定的物理师完成。所有计划均可经放疗系统验证实施。对每例患者均重新设计IMRT及IMPT计划。
所有计划的靶区及危及器官（OAR）按相同优化权重进行设计。周围型肺癌患者为4D CT扫描定位图像，中央型肺癌患者为自由呼吸CT扫描定位图像，4D扫描的图像选取呼吸较平稳的3~5个时相，由放疗医师勾画肿瘤靶区（GTV）、内靶区（ITV）、临床靶区（CTV），IMRT中，将CTV在三维方向外扩5~8 mm得到计划靶区（PTV）；IMPT中，采用与IMRT计划相同方法得到PTV；两种方法均勾画患侧肺、双肺、心脏、脊髓等正常组织器官。8例患者放疗计划的处方剂量均为60 Gy[相对生物效应（RBE）]，共30次；IMPT采用的RBE为1.1；每组计划均按照统一要求制定，（1）处方剂量均为：PTV接受60 Gy（RBE）剂量照射的体积≥95%，PTV接受110%处方剂量的体积<5%，靶区外无剂量热点（高于110%处方剂量的区域），CTV内无剂量冷点（低于95%处方剂量的区域）；（2）OAR限量均为：患侧肺5 Gy（RBE）剂量照射百分体积[V5 Gy（RBE）]<65%，V20 Gy（RBE）<28%，心脏V30 Gy（RBE）<40%，V40 Gy（RBE）<30%，脊髓最大剂量（Dmax）<40 Gy（RBE）。
将勾画好的靶区及正常器官的CT图像经放疗的医学数字成像与通信（DICOM）标准传输至Eclipse治疗计划系统16.1版（美国VARIAN公司），分别设计IMPT和IMRT计划。所有计划由同一物理师完成，并均归一至100%的处方剂量覆盖95%的靶区体积。
IMPT计划采用笔形束扫描质子治疗（PBS-PT）技术下的多野优化（MFO），未设置剂量重涂技术。依据肿瘤位置的不同，部分患者使用了射程移位器来保证靶区浅层部分的剂量覆盖。在Eclipse治疗计划系统的IMPT计划设计中，束斑间距参数决定了质子束斑放置的横向网格间距，值越高，束斑间距离越大；类似地，能量层间距参数决定了布拉格峰之间的纵向间距，值越高，纵向间距越大。这两个参数的最佳间距值必须在优化过程中为优化器提供足够的灵活性，而不会过度增加计划优化和治疗出束的时间。
本研究的IMPT计划能量层间距设置为"可变的，2倍sigma"（层间距由前一层的原始布拉格峰的范围扩展sigma决定），束斑间距设置为"1倍sigma"[即每个能量层中束斑间距为相对于空气中的束斑半峰全宽（FWHM）的0.425]。束斑排布方式设置为六边形式排布。计算网格精度设置为0.25 cm，最终剂量计算采用质子卷积叠加（PCS）算法。IMRT计划选择6 MV X射线，多采用五野照射，照射角度依据靶区大小、形状及位置的不同而有所差别，准直器角度也相应有所调整。优化算法采用光子优化（PO）金标算法。计算网格精度设置为0.25 cm，最终剂量计算采用各向异性解析（AAA）算法。
所有计划优化完成并通过处方要求审核后，根据剂量体积直方（DVH）图和三维等剂量曲线图对两种计划进行评估比较。比较靶区覆盖度并收集靶区一定百分比PTV所对应的剂量D2%、D50%、D98%及靶体积（Vt）、参考等剂量线面所包绕的靶体积（Vt.ref）、参考等剂量线面所包绕的所有区域的体积（Vref），计算出均匀性指数（HI）[HI＝（D2%-D98%）/D50%]、适形度指数（CI）。HI与剂量分布成反比，HI越大，剂量分布越不均匀；CI与靶区适形度相关，CI越接近1，靶区适形度越好。
靶区剂量分布参数包括HI、CI、靶区中95%和100%处方剂量曲线包绕体积的百分体积（V95%和V100%）；危及器官主要评价指标为平均剂量（Dmean）和一定RBE剂量照射百分体积，包括患侧肺Dmean、V5 Gy（RBE）和V20 Gy（RBE），双肺Dmean、V5 Gy（RBE）和V20 Gy（RBE），心脏Dmean、V30 Gy（RBE）、V40 Gy（RBE），脊髓Dmax，食管Dmean。
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布，采用
±s表示，两组间比较采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
所有计划均能满足处方剂量覆盖95%的靶区体积照射。相对于IMRT，IMPT的低剂量范围减小，剂量集中于靶区附近（图1）。根据DVH图，IMPT和IMRT PTV靶区的CI、HI、V95%和V100%差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。
8例非小细胞肺癌患者IMRT与IMPT设计的计划靶区间剂量分布参数比较（
±s）
8例非小细胞肺癌患者IMRT与IMPT设计的计划靶区间剂量分布参数比较（±s）
| 组别 | 例数 | CI | HI | V95%（cm3） | V100%（cm3） |
|---|---|---|---|---|---|
| IMRT组 | 8 | 1.14±0.09 | 0.14±0.05 | 167±69 | 162±67 |
| IMPT组 | 8 | 1.25±0.20 | 0.10±0.04 | 172±73 | 163±69 |
| t值 | 1.50 | 1.64 | 1.58 | 0.67 | |
| P值 | 0.176 | 0.145 | 0.159 | 0.526 |
注：IMRT为光子调强适形放疗；IMPT为质子调强适形放疗；CI为适形度指数；HI为均匀性指数；V95%和V100%分别为计划靶区中95%、100%处方剂量曲线包绕体积的百分体积
注：IMRT为光子调强适形放疗；IMPT为质子调强适形放疗
与IMRT比较，IMPT降低了双肺、患侧肺、脊髓、食管、心脏的剂量，差异均有统计学意义（均P<0.05），尤其双肺Dmean、V5 Gy（RBE）、V20 Gy（RBE）以及患侧肺Dmean下降更为明显（均P<0.001）（表2）。
8例非小细胞肺癌患者IMRT与IMPT计划设计间正常组织剂量参数比较（
±s）
8例非小细胞肺癌患者IMRT与IMPT计划设计间正常组织剂量参数比较（±s）
| 组别 | 例数 | 双肺 | 患侧肺 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Dmean[Gy（RBE）] | V5 Gy（RBE）（%） | V20 Gy（RBE）（%） | V30 Gy（RBE）（%） | Dmean[Gy（RBE）] | V5 Gy（RBE）（%） | V20 Gy（RBE）（%） | V30 Gy（RBE）（%） | ||
| IMRT组 | 8 | 6.9±1.9 | 28.5±8.6 | 10.1±3.5 | 6.7±2.4 | 11.9±3.4 | 45.4±13.1 | 21.6±6.2 | 14.1±5.1 |
| IMPT组 | 8 | 4.1±1.8 | 15.9±7.1 | 7.4±3.5 | 5.0±2.7 | 9.1±4.5 | 33.8±16.8 | 17.1±9.1 | 11.6±6.9 |
| t值 | 13.83 | 8.75 | 5.72 | 4.11 | 5.60 | 5.22 | 3.33 | 2.46 | |
| P值 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.005 | <0.001 | 0.001 | 0.013 | 0.043 | |
| 组别 | 例数 | 脊髓Dmax[Gy（RBE）] | 食管Dmean[Gy（RBE）] | 心脏 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Dmean[Gy（RBE）] | V30 Gy（RBE）（%） | V40 Gy（RBE）（%） | ||||
| IMRT组 | 8 | 34.0±5.3 | 13.8±9.3 | 10.5±5.3 | 12.5±10.9 | 8.0±6.9 |
| IMPT组 | 8 | 19.4±14.0 | 10.8±9.9 | 5.0±3.4 | 5.8±4.0 | 4.1±2.9 |
| t值 | 2.91 | 3.19 | 4.15 | 2.42 | 2.38 | |
| P值 | 0.023 | 0.015 | 0.004 | 0.046 | 0.049 | |
注：IMRT为光子调强适形放疗；IMPT为质子调强适形放疗；Dmean为平均剂量；RBE为相对生物效应；V5 Gy（RBE）、V20 Gy（RBE）、V30 Gy（RBE）、V40 Gy（RBE）分别为5、20、30、40 Gy（RBE）剂量照射的百分体积；Dmax为最大剂量
对于无法手术或者拒绝手术的中晚期NSCLC患者，目前的标准治疗是同步放化疗，放疗剂量为60~70 Gy（RBE）。尽管IMRT等技术提高了放疗的精确度，日常图像引导的出现以及先进技术在分析和减轻肿瘤运动方面的应用得到增强，但NSCLC的放疗仍具有相当大的挑战性。同时胸部放疗的不良反应是一个值得关注的问题，靶区剂量可能高于包括正常的肺组织、食管、心脏、脊髓、臂丛神经和骨髓的相邻关键结构的耐受性。在RTOG 0617研究中，一项随机Ⅲ期试验比较了60~74 Gy（RBE）与同期化疗治疗无法手术的Ⅲ期NSCLC的效果，74 Gy（RBE）组较低的总生存（OS）率部分归因于心脏剂量较高和严重食管炎，证明了治疗期间食管Dmax、心脏剂量[V5 Gy（RBE）和V30 Gy（RBE）]是同步放化疗后死亡率的重要预测因子。因此，与肺、食管、心脏和脊髓等正常组织相关的严重不良反应限制了放疗剂量增加的可能性，尤其是在同步化疗的情况下[4]。
既往吸烟史和诊断时高龄对无法切除的局部晚期肺癌患者心肺方面往往有损害，因此放疗容易出现明显的治疗相关不良反应，而包括PBT在内的粒子疗法具有独特的物理特性，称为布拉格峰，其可以向肿瘤提供高剂量，同时保护周围正常组织。因此质子治疗可减轻不良反应，从而安全地提升治疗剂量。
通常NSCLC计划设计的难点在于控制双肺组织的照射剂量与体积覆盖，其中低剂量覆盖范围在IMRT计划中尤其难控制。有研究发现影响放疗后肺癌患者生命质量的主要因素为放射性肺损伤，而重度放射性肺损伤的发生与低剂量区体积，尤其是V5 Gy密切相关[5,6]。研究显示，在接受基于光子的标准放疗的患者中，有10%~25%的患者会出现这些不良反应[4,7]。Schlienkamp等[8]也认为全肺V5 Gy是预测放射性肺炎发生的最重要因素，临床中全肺V5 Gy应尽量控制在60%内。
在肺癌中，与IMRT相比，IMPT具有显著的剂量学优势，其对于正常肺、食管、心脏和其他器官的剂量减少[9]。IMPT的剂量学增益可能会减少与治疗相关的不良反应，从而影响生存率，并允许更安全地进行剂量递增治疗，从而改善局部控制[10]。
研究显示，与光子治疗（三维适形放疗或IMRT）相比，接受IMPT治疗的Ⅲ期NSCLC患者的肺部、脊髓、心脏、食管剂量和全身剂量均有显著降低[11,12,13]。在本研究中，与IMRT相比，接受IMPT治疗的NSCLC患者正常组织的剂量均明显降低，尤其是肺部剂量下降尤为明显。Liao等[14] 2018年报道了比较IMRT和被动散射质子疗法（PSPT）治疗NSCLC的随机临床试验（NCT00915005）结果。入组患者为ⅡB~Ⅳ期NSCLC（Ⅳ期需仅脑转移，或符合手术后纵隔或肺内复发），可接受同步化疗，为每例患者创建了成对的治疗计划（IMRT和PSPT）。结果显示，与IMRT（92例）相比，PSPT（57例）暴露于5~10 Gy（RBE）剂量的肺组织较少，暴露于≥20 Gy（RBE）的肺组织较多，但暴露于5~80 Gy（RBE）的所有剂量水平的心脏组织较少。本研究采用了PBT技术，理论上较PSPT剂量分布更佳。据报道，在无法手术的局部晚期NSCLC中使用IMPT同步化疗有较好的效果，中位质子剂量为67.3 Gy[范围为59.4~78 Gy（RBE）]，IMPT治疗患者中无4~5级不良反应，总体3级不良反应发生率为18%，3年局部控制率为78.3%，中位OS时间为33.9个月，证明了IMPT在同步放化疗中也是足够安全的[15]。
本研究共选取了8例NSCLC患者，包括3例Ⅱ期患者，这3例患者中2例年龄>80岁，患高血压、糖尿病、肺气肿等基础疾病，另1例患者拒绝手术；其余5例均为不可切除的患者。本研究结果显示，IMPT在患侧肺[Dmean、V5 Gy（RBE）、V20 Gy（RBE）]、双肺[Dmean、V5 Gy（RBE）、V20 Gy（RBE）]、心脏[Dmean、V30 Gy（RBE）、V40 Gy（RBE）]、脊髓（Dmax）及食管（Dmean）保护方面，较IMRT显示出更大的优势（均P<0.05），而两种放疗计划靶区PTV的CI及HI差异均无统计学意义（均P>0.05），IMPT计划无明显优势的原因可能是目前肺癌放疗的靶区处于肺组织附近，空气密度较大，导致无法推量至靶区。
本研究存在一些不足之处。如样本量较少，且为回顾性的剂量学研究。今后需要纳入更多病例，进行前瞻性研究，同时还应纳入不良反应、临床生存等数据。但本研究初步发现，在NSCLC放疗中，IMPT在患侧肺、双肺、食管、心脏、脊髓等的保护方面，较IMRT有着明显的剂量学优势。
所有作者均声明不存在利益冲突
