探讨黏膜黑色素瘤的临床特征及预后影响因素。
回顾性分析2012年3月至2022年3月福建省肿瘤医院49例黏膜黑色素瘤患者的临床资料，观察其临床特征及预后影响因素。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，应用Cox比例风险模型进行预后因素分析。
49例黏膜黑色素瘤患者中女性占61.2%（30／49），中位年龄56岁（42~79岁）。原发肿瘤部位以头颈部最多（42.9%，21／49），生殖系统次之（32.7%，16／49）。初诊时无远处转移的患者占81.6%（40／49），初诊时外周血乳酸脱氢酶水平正常的占79.6%（39／49）。中位总生存时间为39.5个月（95% CI 23.1~55.9个月）。初诊时无远处转移患者的中位总生存时间为46.5个月（95% CI 31.6~61.4个月），显著长于合并远处转移患者的19.2个月（95% CI 0~42.2个月）（P＝0.025）。不同性别、初诊年龄、原发肿瘤部位、初诊时外周血乳酸脱氢酶水平患者的中位总生存时间比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。初诊时合并远处转移是黏膜黑色素瘤患者预后的独立危险因素（HR＝0.379，95% CI 0.157~0.918，P＝0.032）。
黏膜黑色素瘤患者以女性多见，原发肿瘤以头颈部多见。初诊时无远处转移、外周血乳酸脱氢酶正常居多。初诊时是否合并远处转移是黏膜黑色素瘤患者预后的独立影响因素。
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黑色素瘤分为肢端型、黏膜型、慢性阳光损伤型和非慢性阳光损伤型4个亚型。黏膜黑色素瘤作为黑色素瘤的一个亚型，是源于黏膜的恶性肿瘤，原发部位包括泌尿生殖道、头颈部（鼻腔、鼻窦和口腔）、消化道等[1,2]。黏膜黑色素瘤为中国人群黑色素瘤第2大亚型，仅次于肢端型黑色素瘤，占黑色素瘤的24%[3]。黏膜黑色素瘤恶性度高，易发生远处转移，患者5年总生存（OS）率仅为22%~34%[1,2]。根据2019年中国国家癌症登记中心发布的《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》，我国黑色素瘤患者的发病率和死亡率排在第10位以后，且发病以城市人口为主[4]。虽然黑色素瘤在我国不是常见的恶性肿瘤，但每年仍有2万以上的新发病例，因此对黏膜黑色素瘤发病特点和治疗方案的研究不容忽视。本研究回顾性分析了49例黏膜黑色素瘤患者的临床特征、预后状况，旨在探讨黏膜黑色素瘤患者临床特点及其与预后的关系。
选择2012年3月至2022年3月在福建省肿瘤医院经病理检测确诊并进行诊疗且有完整随访资料的黏膜黑色素瘤患者49例。收集患者性别、初诊年龄、原发肿瘤部位、初诊时是否合并远处转移、初诊时外周血乳酸脱氢酶水平等临床资料。本研究经福建省肿瘤医院伦理委员会审核批准（批准文号：SQ2020-068-01）。所有患者知情同意并签署知情同意书。
随访时间截至2022年11月10日，随访方法包括患者定期复查、电话随访等。49例患者均纳入生存分析，随访患者生存情况。OS定义为确诊黏膜黑色素瘤至死亡或者最后一次随访的时间。
采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，非正态分布计量资料采用中位数（范围）表示，计数资料用频数（%）表示。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并行log-rank检验。采用Cox比例风险模型进行多因素预后分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
49例患者中女性30例（61.2%），男性19例（38.8%），中位年龄56岁（范围42~79岁）。原发肿瘤部位：头颈部（鼻腔、口腔）21例（42.9%），生殖系统16例（32.7%），肛管直肠6例（12.2%），消化道（食管、胃、十二指肠）6例（12.2%）。初诊时无远处转移40例（81.6%），有远处转移9例（18.4%）。初诊时外周血乳酸脱氢酶水平正常39例（79.6%），升高10例（20.4%）。
49例患者中死亡25例，生存24例。中位OS时间为39.5个月（95% CI 23.1~55.9个月）（图1）。初诊时无远处转移患者的中位OS时间（46.5个月）显著长于有远处转移患者（19.2个月）（P＝0.025）；不同性别、初诊年龄、原发肿瘤部位、初诊时外周血乳酸脱氢酶水平间的中位OS时间比较差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。Cox比例风险模型多因素分析显示，初诊时合并远处转移（HR＝0.379，95% CI 0.157~0.918，P＝0.032）是黏膜黑色素瘤患者预后的独立危险因素。
初诊时不同临床病理特征的黏膜黑色素瘤患者中位OS时间比较（月）
初诊时不同临床病理特征的黏膜黑色素瘤患者中位OS时间比较（月）
| 临床特征 | 例数 | 中位OS时间（95% CI） | P值 |
|---|---|---|---|
| 性别 | |||
| 男 | 19 | 46.7（33.0~60.4） | 0.595 |
| 女 | 30 | 33.9（21.0~46.7） | |
| 年龄（岁） | |||
| ≤ 60 | 24 | 33.9（23.6~44.2） | 0.150 |
| >60 | 25 | 48.3（20.2~76.4） | |
| 原发部位 | |||
| 头颈部（鼻腔、口腔） | 21 | 46.7（36.3~57.1） | 0.318 |
| 生殖系统 | 16 | 28.4（7.1~49.7） | |
| 肛管直肠 | 6 | 34.7（0~72.7） | |
| 消化道（食管、胃、十二指肠） | 6 | 24.0（5.2~42.7） | |
| 是否远处转移 | |||
| 无 | 40 | 46.5（31.6~61.4） | 0.025 |
| 有 | 9 | 19.2（0~42.2） | |
| 血乳酸脱氢酶 | |||
| 正常 | 39 | 39.5（29.8~49.2） | 0.887 |
| 升高 | 10 | 48.3（1.3~95.2） |
注：OS为总生存
2021年公布数据显示2020年黑色素瘤新发病率和死亡率分别位居全球恶性肿瘤第19位和23位[5]。我国黑色素瘤患者的发病率和死亡率排名也在第10位以后[4]。黏膜黑色素瘤恶性度高，易发生远处转移。本研究回顾性分析了黏膜黑色素瘤患者的临床特征、预后状况。由于黑色素瘤发生率低，故在本研究中，入组我院2012年3月至2022年3月在病理学确诊并进行诊疗且有完整随访资料的黏膜黑色素瘤患者只有49例。临床特征方面，女性患者比例为61.2%，高于男性患者比例的38.8%。中位年龄56岁。原发肿瘤部位以头颈部（鼻腔、口腔）最多（42.9%），生殖系统次之（32.7%），其次为肛管直肠（12.2%）和消化道（食管、胃、十二指肠）（12.2%）。黏膜黑色素瘤目前尚没有TNM分期，中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南2021版中建议头颈部黏膜黑色素瘤分期暂可参考美国癌症联合会（AJCC）分期。肛管直肠、生殖系统来源的可暂时按照有无肌层侵犯分为Ⅰ期和Ⅱ期，出现区域淋巴结转移分为Ⅲ期，远处转移分为Ⅳ期[6]。因而本研究中并未进行TNM分期，而是按照初诊时是否有远处转移来区分。初诊时无远处转移的患者比例为81.6%，高于有远处转移的患者的18.4%。外周血乳酸脱氢酶目前是黑色素瘤比较肯定的预后因素[7]。由于缺乏足够的特异度和灵敏度，临床医师无法依靠它来制定治疗策略。本研究统计了49例黏膜黑色素瘤患者初诊时外周血乳酸脱氢酶水平，正常的患者占79.6%，20.4%的患者高于正常水平，该比例也和初诊时是否有远处转移的比例相近，即初诊有远处转移的黏膜黑色素瘤患者外周血乳酸脱氢酶多高于正常水平。上述临床特征也与国内外既往报道的文献[3，8,9]大体一致。本研究入组2012年3月至2022年3月我院治疗的黏膜黑色素瘤患者。而我院于2018年才成立专门的黑色素瘤诊疗小组，此前黑色素瘤患者没有专门科室进行诊疗，因此对于该疾病的认知不够，导致一部分患者没有进行相关基因检测，还有一部分患者因经济困难，只选择了免疫组织化学检测BRAF蛋白，在49例患者中24例未进行基因或者免疫组织化学检测，8例只行了BRAF蛋白免疫组织化学检测。只有17例进行基因检测，由于该部分信息不全，因此本研究未将这部分信息列入统计。
虽然黏膜黑色素瘤发病率不高，国内外仍然有针对黏膜黑色素瘤预后进行的临床研究。Shoushtari等[8]研究的81例回顾性研究结果显示外周血乳酸脱氢酶水平、体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分及治疗12周时的反应率为晚期不可切除黏膜黑色素瘤的独立预后因素。连斌等[9]报道的232例晚期黏膜黑色素瘤回顾性研究提示M分期、外周血乳酸脱氢酶水平为晚期黏膜黑色素瘤的独立预后因素。既往的研究均是针对晚期或者不可切除黏膜黑色素瘤的患者进行回顾性分析。本研究中除了初诊时有远处转移的晚期黏膜黑色素瘤外，大部分患者（81.6%）初诊时无远处转移，也是对这一部分患者进行的补充。49例黏膜黑色素瘤患者的中位OS时间为39.5个月（95% CI 23.1~55.9个月）。对OS的多因素分析提示初诊时是否有远处转移与黏膜黑色素瘤患者的预后密切相关，是患者预后的独立影响因素。初诊时无远处转移患者的中位OS时间为46.5个月（95% CI 31.6~61.4个月），显著长于初诊时有远处转移患者的19.2个月（95% CI 0~42.2个月）（P<0.05）。性别、初诊年龄、原发肿瘤部位、初诊时外周血乳酸脱氢酶水平与患者的OS均无关（均P>0.05）。既往研究提示外周血乳酸脱氢酶水平与黏膜黑色素瘤预后相关，本研究中未体现这一现象，可能与我们选择的大部分患者为初诊无远处转移，外周血乳酸脱氢酶多是正常水平有关。
本研究显示初诊时是否有远处转移是黏膜黑色素瘤患者预后的独立影响因素。初诊时无远处转移患者的中位OS显著长于有远处转移患者。因为黏膜黑色素瘤原发部位多隐蔽，不容易在早期发现局部病变，50%以上患者发病时已为疾病晚期[3,10]。因此应加强该方面的科普宣教，定期检查口腔、鼻腔、外阴、肛门黏膜部位有无色素改变，定期胃肠镜检查及体检，及早发现，及早诊治，以提高患者远期生存率。本研究是一个单中心回顾性研究，由于黏膜黑色素瘤发病率不高，能收集到的患者病例数有限，在今后的临床实践中需要进行前瞻性研究，进一步扩大样本量及丰富患者的临床病理信息，如患者的基因状态等，以获得更准确的结果。
所有作者均声明不存在利益冲突
