林奇综合征（LS）是较常见的遗传性肿瘤综合征，妇科恶性肿瘤通常是女性LS的先发肿瘤，其中子宫内膜癌（EC）与之最为密切，但大部分LS患者并未意识到这一风险，可能会延误诊治。因此早期诊断可以使患者及时进行肿瘤监测，同时对患者家属进行级联监测也很有必要。文章对LS相关EC的诊治进展进行综述。
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林奇综合征（LS）是较常见的遗传性肿瘤综合征，患者常在年轻时就罹患肿瘤，妇科恶性肿瘤通常是女性LS的先发肿瘤，其中子宫内膜癌（EC）与之最为密切，随着癌症易感性多基因检测的扩展，LS在女性中变得更容易识别。近年来关于LS的分子发病机制研究进展有助于提高该疾病的诊断和监测。规范LS相关妇科肿瘤的管理，不仅可以为患者的治疗提供指导，而且能对其亲属提供癌症的预防及早诊早治。文章就LS相关EC的筛查及管理等方面的研究进展作一综述。
错配修复基因（MMR）的功能是维持基因组的稳定性，识别并纠正DNA复制过程中产生的DNA序列错误。LS是由于MMR系统中的MLH1、MSH2、MSH6、PMS2基因突变（MLH1在染色体3p21，MSH2在染色体2p16、PMS2、染色体7p22，MSH6在染色体2p16）导致[1,2,3]。上皮细胞黏附分子（EPCAM）基因的大片段缺失通过使MSH2启动子甲基化，从而导致MSH2沉默，也会导致LS的发生[4]。MLH1和MSH2是主要的MMR基因，70%~90%的LS是由于MLH1和MSH2基因缺失所导致[1,2]。MMR突变可以出现在所有细胞中，会增加个体在50岁之前患EC、结直肠癌、卵巢癌等其他癌症的风险，这些基因均属于遗传自父亲或母亲的胚系突变。因此如果上一代患有LS，将有50%的概率遗传给下一代。基因突变阻碍了细胞DNA合成过程中的错配修复，导致基因组中高度重组DNA序列不稳定，即微卫星不稳定性（MSI），这是导致肿瘤发生、发展的重要原因[5]。MMR会表达相应的错配修复蛋白（MMRP），MMRP与多种癌症患者预后密切相关，其表达缺失可能与EC严重程度有一定相关性。
近90% EC患者为50岁以上的女性，平均诊断年龄为63岁，而4%患者为40岁以下的年轻女性[6]。95% EC散发，5%遗传。最常与EC相关的遗传性疾病是LS[7]。EC是女性LS患者最常见的肠外肿瘤，被称为是LS患者的"前哨肿瘤"。有研究发现，女性LS患者EC发生率高于患结直肠癌的风险，LS女性诊断出EC的中位年龄一般低于散发病例，其平均发病年龄为49岁[8]。有研究报道，MSH2致病变异与EC的风险相关性最高，75岁的人群中累积发病率为48.9%。MSH6和MLH1致病变异的个体发生EC的风险居于第2位和第3位，在75岁的人群中累积发病率分别为41.1%和37%[9]。虽然不同研究的发病率可能有所不同，但大多数研究均显示出相同的趋势，PMS2致病变异的EC发病较晚，其发病风险往往低于其他３种致病变异的个体。近年研究发现，LS相关EC大多表现为分化良好的子宫内膜样腺癌，因子宫内膜样腺癌最主要的特点是免疫细胞浸润，因此其对免疫治疗非常敏感[10]。
针对LS患者建议每1~2年行子宫内膜活组织检查、经阴道超声检查及肿瘤标志物检查[11]。定期进行结直肠镜检查的主要作用是诊断LS，妇科医师应该尽可能协助肛肠外科医师进行监测和手术。降低风险的妇科手术可以与结直肠监测相结合，让肛肠外科医师参与到相关的临床交流中。LS患者的早期识别是必要的，以便对患者本人及其亲属进行密切的随访和个性化、保守治疗[2]。
常用的筛查标准是AmsterdamⅡ[12]和修订后的Bethesda[13]标准，AmsterdamⅡ标准是根据临床病史来筛查LS患者，其灵敏度较低（39%~72%），特异度较高（78%~91%）[14]；Bethesda标准灵敏度较高（82%~94%），特异度较低（25%~41%）[13]。临床筛查较方便、廉价，只基于家族史和临床背景（通常根据年龄、结直肠癌家族史，LS谱系癌症阳性个人病史等），但临床标准相对严格，对家族史的要求较高，由于在很大程度上依赖于患者所提供的信息是否准确，这可能导致大量LS患者在缺乏强烈临床意识的情况下未被发现[15]。以上2种临床筛查标准容易漏诊，通常不能作为LS的独立筛查工具[16]。
免疫组织化学（IHC）检测和MSI检测常作为初筛手段。IHC检测是对肿瘤组织蛋白表达进行检测，特异性识别表达缺失的MMR蛋白类型。MSI则是利用肿瘤组织及正常组织同时进行聚合酶链反应（PCR）扩增，根据MSI结果对患者进行下一步检测。MSI检测比MMR蛋白IHC检测在LS筛查中具有更高灵敏度。若在IHC检测中发现MLH1蛋白表达缺失，还需增加MLH1基因启动子甲基化检测和BRAF基因突变检测，而MSI检测结果若为微卫星高度不稳定（MSI-H），可直接使用MMR胚系突变检测确诊LS。因此，MSI检测的筛查流程比MMR检测筛查流程更加简捷。而最终确诊LS的诊断方法需要依托MMR相关的MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM这5个基因的胚系突变检测。与此同时，二代测序（NGS）的出现使同时对多个基因进行具有成本效益的分析成为可能，多基因组的发展使对有罹患遗传性癌症风险的个人进行低成本的基因检测也成为可能[17]。一项使用多基因组测试的研究报道，在14.7%的EC患者中发现了包括MMR基因在内的各种基因突变[18]。
推荐对所有确诊的EC患者进行MMR／MSI状态检测，可选择刮宫、活组织检查或术中切除的肿瘤标本。针对MSH1蛋白表达缺失的患者，有条件的医疗单位可考虑补充MLH1基因启动子甲基化检测，MLH1基因启动子高甲基化状态提示散发可能性大。
符合以下任一检测标准时，推荐对EC患者进行遗传咨询及LS相关MMR基因胚系突变检测以确诊LS，检测的基因应包括MMR基因和EPCAM基因，建议选择外周血标本进行检测。检测标准：（1）任何肿瘤组织检测结果为错配修复缺陷（dMMR）或MSI-H的EC患者；（2）肿瘤组织筛查结果为错配修复完整（pMMR）或微卫星稳定性（MSS）[欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐微卫星低度不稳定和MSS均归类为MSS]；（3）有血缘关系的家族成员确诊为LS者；（4）在肿瘤组织中检测到MMR基因致病性突变但不能明确是否为胚系突变的患者（肿瘤组织MMR基因突变检测并非LS的常规筛查手段）。
推荐对确诊为LS的EC患者进行遗传咨询和遗传管理，同时推荐对其直系亲属针对该致病位点进行逐级检测[19]。对于LS未并发妇科肿瘤的女性患者，有报道称30~35岁开始妇科检查、经阴道超声（TVU）和活组织检查可能有助于发现癌前病变和早期癌症[2]。但妇科检查及TVU作为筛查手段，缺乏灵敏度[20]。对基因突变携带者，建议每1~2年做1次肠镜、妇科检查及泌尿系统检查。
口服阿司匹林已被证实可降低与LS相关EC的风险，但目前其最佳剂量尚不明确。孕激素可能对EC具有一定的预防作用，有报道称口服避孕药可一定程度降低LS相关EC的风险，如左炔诺孕酮宫内节育器可以降低一般人群患EC的风险[21]。
曼彻斯特国际共识指南[11]和欧洲专家组指南[22]建议，除PMS2携带者外，所有错配修复携带者无需筛查即可进行手术降低风险。在LS患者中，降低风险的子宫切除术和输卵管-卵巢切除术在40岁时具有成本效益，如果在40岁时进行，可以预防13%~45%的EC；在60岁时进行，可预防4%~18%的EC[23]。尽管如此，50岁时的接受率很低，子宫切除术的接受率为9%~28%，输卵管-卵巢切除术的接受率为13%~26%[24]。但手术也存在风险和潜在的不良反应，对于围绝经期女性来说，与降低风险的子宫切除术同时进行的双侧卵巢切除术会导致手术绝经，将会引起血管舒缩症状、泌尿生殖器干燥和萎缩、性功能减退、情绪不稳定以及认知能力下降，同时也会增加骨质疏松症、心血管疾病以及结直肠癌的风险。为了降低这些风险，妇科医师应告知患者雌激素替代疗法的优势，有益于改善患者生命质量和未来健康。
免疫系统对识别和杀伤肿瘤细胞起到重要作用。阻断程序性死亡受体1（PD-1）信号可有效促进抗肿瘤免疫应答，因PD-1与程序性死亡受体配体1（PD-L1）相互作用，使T淋巴细胞的增殖与活化受到影响[25]。MMR缺乏的肿瘤具有某些特征，这类肿瘤有很强的免疫原性，可引起强烈而独特的免疫反应。现已发现MMR缺乏肿瘤的免疫反应的主要机制是通过PD-1／PD-L1通路[26]，近期已有临床试验对其进行研究并取得了令人鼓舞的结果。PD-1检查点抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）是一种IgG4的同型抗体，其靶点是外周淋巴细胞表达的PD-1受体，可以结合并阻断PD-1受体[27]。2017年帕博利珠单抗获FDA批准用于不可切除或转移性MSI-H或dMMR肿瘤，这是获FDA批准的仅基于肿瘤基因组学而非肿瘤起源的首个疗法[28]。因此免疫治疗在改善LS患者预后方面具有良好的前景。
对EC患者进行LS筛查是减少LS相关恶性肿瘤发生的重要手段；对于确诊的LS患者，建议定期进行EC筛查，规范LS相关妇科肿瘤的管理，不仅可以为患者的治疗提供指导，而且对其亲属提供癌症的预防及早诊早治。对于肿瘤高危人群、与遗传性关系密切的肿瘤患者及家族成员，如发现携带致病或疑似突变，建议进行专业的遗传咨询，以了解遗传因素对疾病的作用，获得个性化的治疗方案和干预策略。免疫疗法的最新进展也为临床医师治疗LS提供了更多机会。
所有作者均声明不存在利益冲突
