多发性骨髓瘤(MM)是一种异质性疾病，常伴随多种分子遗传学异常，如1q21扩增，t(4; 14)、17p缺失等。这些分子遗传学异常的出现常提示预后不良。随着沙利度胺、来那度胺及硼替佐米等新药的广泛使用，MM的生存得到显著提高。目前许多研究显示部分新药能克服或至少部分克服某些分子遗传学异常对预后的不良影响，但这些新药对分子遗传学异常的影响仍存在较大的争议。文章通过对近些年来新药对分子遗传学异常MM患者的预后影响作一综述，以期为临床治疗提供帮助。
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多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是由于浆细胞恶性增殖而引起的血液系统肿瘤。MM的预后差异极大，其生存期由不足6个月到10年以上不等，复杂的宿主因素、异质的瘤细胞生物学特性是影响预后的两大方面。随着分子遗传学检测技术的不断提高，分子遗传学的检测已成为判断MM患者预后的一个主要的指标之一。近10年来随着硼替佐米、沙利度胺和来那度胺等新药的出现，MM的治疗进入了新时代，MM患者的预后有了显著改善，一些原本遗传学高危患者的生存期也得到了延长。现就这些新药对不同分子遗传学异常的MM预后的影响进行综述，以期为临床实践中药物的选择提供帮助。
1号染色体的异常是近些年研究较热的染色体异常，也是MM最常见的染色体结构异常，检出率约为40 %～48 %[1]。包括1号染色体短臂(1p)的缺失及1号染色体长臂(1q)的扩增。
荧光原位杂交技术(FISH)检测初诊MM患者1q21扩增的阳性率约为40%，而在复发难治患者中高达70%。目前多数研究表明1q21扩增与不良预后相关。新药对1q21扩增的影响在初治及复发难治的患者中有所不同，且不同的新药对其影响也不尽相同[1]。
沙利度胺：目前研究认为以沙利度胺为基础的治疗并不能克服1q21扩增的不良预后影响。Smetana等[2]对100例复发难治的MM患者使用包含沙利度胺的治疗发现，具有1q21扩增患者的总生存(OS)较无1q21扩增的患者明显减低(15.7个月比41.3个月，P< 0.004)，因此沙利度胺并不能改善1q21扩增患者的预后。
来那度胺：近期Klein等[3]对使用来那度胺联合地塞米松(RD)方案治疗的92例复发的MM患者的研究发现，1q21扩增的患者中位OS为8.3个月，较没有这一扩增的患者要明显缩短(P< 0.001)。因此1q21对于使用RD方案治疗的患者仍是一个独立的预后不良因素。
硼替佐米：目前硼替佐米对1q21扩增的影响的研究较多，我们中心最近报道的一项研究[4]，共纳入290例初诊有症状的MM患者，接受以沙利度胺为基础的方案[TAD(沙利度胺、多柔比星、地塞米松)或TCD(沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松)，120例]或以硼替佐米为基础[BCD(硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松)或PAD(硼替佐米、多柔比星、地塞米松)，135例]方案化疗，分析发现，接受以硼替佐米为基础方案治疗的患者，具有1q21扩增的患者中位OS为23.5个月，而没有这一扩增患者的中位OS为54个月，两者差异有统计学意义(P=0.002)。1q21扩增亦为无进展生存(PFS)的独立不良预后因素。因此我们认为接受以硼替佐米为基础治疗的患者，1q21扩增仍是一个高危因素。且我们随后的研究还发现对于具有1q21扩增、17p缺失或高乳酸脱氢酶的初诊MM患者来说，使用硼替佐米为基础的方案治疗较沙利度胺为基础的方案治疗，无论PFS或OS均无显著优势[5]。Biran等[6]对28例具有1q21扩增的初诊MM患者的研究也得出了同样的结论。他们发现以VCD(硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松)、VRD(硼替佐米、来那度胺、地塞米松)包含硼替佐米方案治疗的患者中位PFS只有14.8个月，与未使用硼替佐米治疗的患者相似。因此对于初诊MM患者，硼替佐米可能并不能克服1q21扩增的不良预后影响。
然而对于复发难治的患者，硼替佐米对其影响有所不同。Smetana等[2]对复发难治MM患者使用以硼替佐米基础的方案治疗(67例)与使用以沙利度胺为基础的方案治疗(60例)进行对比分析，发现：硼替佐米组1q21扩增的患者与非1q21扩增的患者的OS分别为29个月及37.1个月，差异无统计学意义(P=0.146)，但沙利度胺组1q21扩增患者的OS明显缩短(15.7个月比41.3个月，P= 0.04)。因此我们认为使用以硼替佐米为基础的化疗方案能部分克服1q21对复发难治MM患者的不良预后影响。Dimopoulos等[7]对99例复发难治患者的研究也发现使用VRD方案治疗，1q21扩增的患者与没有这一扩增的患者OS差异无统计学意义(P=0.121)。因此对于复发难治的MM患者使用以硼替佐米为基础的方案治疗，可能能克服1q21扩增所带来的不良预后影响。
1p缺失发生率为7%～40％不等。而其中1p21缺失易与1q21扩增相伴随，是接受移植的MM患者的独立不良预后因素。近期研究表明无论是使用沙利度胺或来那度胺为基础的方案治疗均不能克服1p21缺失对预后的不良影响。我们的研究发现，1p21缺失的患者即使使用沙利度胺治疗，其PFS及OS均较无1p21缺失患者显著降低[8]。Chang等[9]对119例复发难治MM患者的分析发现，使用RD方案治疗，1p21缺失患者的无疾病进展时间(TTP)及OS均较无1p21缺失的患者缩短。而硼替佐米似乎能改善这一因素对预后的影响。Chang等[10]的研究发现对复发难治的MM患者使用包含硼替佐米的方案治疗，1p21缺失与未缺失的患者中位PFS及OS差异均无统计学意义。
14号染色体长臂32位点(14q32)上免疫球蛋白重链(IgH)易位在初诊MM患者中的检出率约为50 %[1]。其中最常见的重现性易位有5种，t(11; 14)(q13；q32)，t(4; 14)(p16；q32)，t(14; 16)(q32；q23)，t(14; 20)(q32; q11)和t(6; 14)(p21; q32)，导致相关的癌基因分别是cyclinD1、FGFR3和MMSET、c-maf和mafB、cyclinD3高表达。目前认为除t(11; 14)(q13; q32)是预后良好的因素外，其他均为预后不良因素。2.1 t(4; 14)
t(4; 14)(p16; q32)易位的检出率约为15%，该遗传学异常往往提示预后较差。但现在越来越多的研究证明使用新药能克服或者至少部分克服这一不良预后，尤其对于长期使用硼替佐米治疗的患者来说，其作用更明显。
硼替佐米：多数研究表明使用硼替佐米为基础的联合化疗方案至少能部分克服t(4; 14)的不良预后影响。Avet-Loiseau等[11]对法国骨髓瘤协作组IFM 2005试验的507例初诊的MM患者分析发现，使用BD(硼替佐米、地塞米松)方案短期诱导治疗较使用VAD(长春新碱、多柔比星、地塞米松)方案诱导治疗能明显提高t(4; 14)患者的生存期。伴有t(4; 14)的BD组患者4年OS率为63%，低于没有这一易位的患者(4年OS率为79%)，但明显高于VAD组(63％比32 % ，P<0.01)。德国协作组对HOVON-65/GMMG-HD4试验分析也发现具有t(4; 14)易位的患者3年OS较没有这一易位患者显著降低(55％比82 %，P=0.003)。而对于使用PAD(硼替佐米、多柔比星和地塞米松)方案诱导后接受串联移植并用硼替佐米维持治疗的患者，具有t(4, 14)易位者3年OS(78 %)较没有这一易位的患者(87%)差异无统计学意义[12]。因此对于存在这种易位的初诊MM患者应首选以硼替佐米为基础方案治疗。
对于复发难治MM患者，Chang等[13]对使用硼替佐米单药治疗的65例复发难治的MM患者研究发现，伴t(4; 14)患者与所有接受治疗的患者相比，OS差异无统计学意义，虽然该研究的样本量较少，但从一定程度上说明硼替佐米对于复发难治MM患者优势仍然存在。
沙利度胺：目前没有数据支持沙利度胺能克服t(4; 14)对OS的不良影响。部分研究结果显示使用沙利度胺维持治疗反而缩短了患者的OS。美国Arkansas研究组对TT3试验结果分析发现，t(4；14)患者使用沙利度胺维持治疗组2年的OS率较口服安慰剂组(67％比87 %，P=0.8)及硼替佐米维持治疗组(67％比97％，P= 0.01)低[14]。因此对于这一部分患者不宜使用沙利度胺维持治疗。
来那度胺：来那度胺对t(4; 14)患者的研究主要集中在复发难治MM患者，而对初诊MM患者的研究较少。目前来那度胺对t(4；14)的影响仍然存在争议。Klein等[3]对92例复发的MM患者使用RD方案治疗发现，伴有t(4; 14)患者的TTP及OS较不伴有这一易位的患者的差异没有统计学意义(TTP ：P=0.43，OS：P=0.234)。因此他们认为使用RD方案能克服t(4; 14)不良预后的影响。但是Avet-Loiseau等[15]同样对207例复发难治的MM患者使用RD方案治疗，发现具有t(4; 14)的患者较没有这一易位的患者PFS(5.5个月比10.6个月，P<0.01)及OS(9.4个月比15.4个月，P<0.005)明显缩短。因此来那度胺对t(4; 14)的影响仍然有待进一步研究。
t(14; 16)(q32; q23)的发生率约为5%，大部分研究认为它是预后不良因素，但Avet-Loiseau等[16]对其预后意义提出质疑。他们认为在新药时代那些不伴有17p缺失的t(14; 16)可能并不是一个高危因素，尽管如此，目前多数研究仍然认为t(14; 16)提示预后不良。
目前许多研究结果显示无论沙利度胺、硼替佐米或者来那度胺均不能克服这一因素对预后的影响。西班牙骨髓瘤协作组对使用VTD(长春新碱、沙利度胺、地塞米松)方案诱导后进行自体外周血干细胞移植(GEM2005试验)的患者分析发现，与标危组相比，具有t(14; 16)的患者3年OS率较低[17]。美国Arkansas研究组对TT3试验分析发现，伴有t(14; 16)、t(14; 20)异常的遗传学高危MM患者，硼替佐米在诱导、巩固或维持治疗中对患者预后的改善均不明显[18]。来那度胺同样不能改善伴t(14; 16)的复发难治患者的生存[6]。因此这些新药可能并不能改善t(14; 16)患者的预后。
用FISH法检测，17p-的发生率约10%，现有研究表明17p13的缺失可能与杂合TP53的缺失相关。17p-被认为是一个预后极其不良的因素，无论是大剂量化疗还是自体外周血干细胞移植都不能克服这一不良影响[19]，且17p-患者侵袭性更强，更易出现髓外受累。传统治疗并不能改善17p缺失者不良预后，那么新药的出现能否给这一遗传学异常的患者带来曙光呢？
沙利度胺：当前许多研究表明沙利度胺并不能克服像17p-或17p-伴t(4; 14)患者的不良预后，使用沙利度胺维持治疗甚至会缩短这一部分患者的生存时间[20]。GEM 2005试验在移植前使用TD(沙利度胺、地塞米松)方案诱导及MRC IX Myeloma试验使用TCD或减量的TCD方案(TCDa)诱导的研究表明，使用沙利度胺为基础的方案诱导，患者OS较未使用组缩短[21,22]。英国MRC Myeloma IX试验同时发现对于遗传学高危的患者使用沙利度胺维持治疗，患者3年的OS率较安慰剂组低，且使用沙利度胺维持治疗复发后更难再缓解。因此对于像17p-这样的遗传学高危的患者不宜使用沙利度胺诱导及维持治疗。
来那度胺：近年大量研究认为使用来那度胺维持治疗也不能克服17p-对预后的不良影响[11, 13]，但能改善患者PFS。Attal等[23]对614例接受自体外周血干细胞移植后分别接受来那度胺维持治疗(307例)或安慰剂维持治疗(307例)的MM患者分析发现，两组患者的OS差异无统计学意义，但来那度胺组患者的PFS较安慰剂组明显延长(P<0.001)。这一协作组还发现对于17p-的初诊患者使用来那度胺维持治疗，患者中位PFS较未维持组明显延长(14个月比29个月，P=0.02)。因此对于17p-的患者使用来那度胺维持治疗仍然有价值。
硼替佐米：目前部分研究认为无论用硼替佐米诱导后联合自体外周血干细胞移植或使用硼替佐米维持治疗均不能克服17p-的不良预后影响[11, 21]。但也有部分研究认为使用硼替佐米为基础的治疗能改善这一部分患者的生存。Neben等[12]对HOVON-65/GMMG-HD4试验结果分析发现硼替佐米组17p-患者的中位PFS(26.2个月比12个月，P=0.024)及3年OS率(69％比17 %，P=0.028)较沙利度胺组明显改善，而与不具有17p-的患者3年OS率为85％相比稍低。且多因素分析发现，在硼替佐米组17p-对PFS及OS并不是一个独立的预后因素。因此我们认为包含硼替佐米为基础的治疗方案能减少17p13-的不良预后影响。IFM的研究也发现长期使用硼替佐米对改善17p-患者的预后有意义[11]。因此对于17p-的患者推荐长期使用硼替佐米为基础的方案治疗。
随着沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等新药在MM患者中的广泛应用，MM患者的生存得到了明显提高，部分分子遗传学异常对预后的影响也发生了重大变化。如对于遗传学高危的MM患者使用沙利度胺维持治疗不仅不能获益，对于部分患者使用沙利度胺维持治疗可能会降低患者的生存期；硼替佐米能部分克服t(4; 14)的不良影响。了解不同新药的适用对象可有效指导临床治疗选择，使患者获益。
