• 点赞 0
  • 分享 0
• 国际进展速递 •
骨髓增殖性肿瘤发病机制及风险分层研究进展：第56届美国血液学会年会报道
白血病·淋巴瘤, 2015,24(3) : 147-151. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2015.03.006
摘要

近年，关于bcr-abl阴性的骨髓增殖性肿瘤(MPN)，无论在发病机制、诊断、风险分层还是靶向治疗等方面，都有了长足进步。文章就2014年第56届美国血液学会年会上展示的关于bcr-abl阴性MPN的发病机制、诊断及风险分层研究进展进行介绍。

引用本文: 张陆阳, 潘崚. 骨髓增殖性肿瘤发病机制及风险分层研究进展：第56届美国血液学会年会报道 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2015, 24(3) : 147-151. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2015.03.006.
参考文献导出:   Endnote    NoteExpress    RefWorks    NoteFirst    医学文献王
扫  描  看  全  文

正文
作者信息
基金 0  关键词  0
English Abstract
评论
阅读 0  评论  0
相关资源
引用 | 论文 | 视频

版权归中华医学会所有。

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。

除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。

经典的bcr-abl阴性的骨髓增殖性肿瘤(MPN)包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、骨髓纤维化(MF)[包括原发性骨髓纤维化(PMF)和继发于ET和PV的骨髓纤维化(post-ET-PV和post-PV-MF)]等疾病[1]。PV和ET分别以红细胞、血小板增高为特点，有发生血栓性疾病和微血管疾病、转化为MF和白血病的风险，寿命接近一般人群。MF则是一类更为棘手的疾病，表现为进行性加重的全身症状，如乏力、盗汗、腹胀、腹痛等，常见脾大，幼红、幼粒细胞性贫血或全血细胞减少，转化为白血病的风险高，预期寿命缩短[2]。在过去的10年中，对MPN发病机制、诊断、风险分层和治疗的研究有了长足进步，现就第56届美国血液学会(ASH)年会展示的关于bcr-abl阴性的MPN的发病机制、诊断、风险分层等研究进展作一介绍。

1　MPN发病机制研究进展

2005年相关研究发现，JAK2V617F突变分别出现在95％的PV患者、65％的PMF患者、55％的ET患者中[3]。此后陆续发现众多的其他基因突变，如JAK外显子12、MPL、IZF1、TP53、TET2、ASXL1、IDH1/2及EZH2和SRSF2突变。这些基因主要在表观遗传学调控中起作用，通常发生在JAK2突变前，可能有助于克隆选择、促进JAKV617F亚克隆的优势表达[4,5,6,7,8,9]，提示MPN的形成是多种基因失调的结果，而非单一突变打击的结果。相关研究显示携带ASXL1、EZH2、SRSF2基因突变的PMF患者预后差、生存期短，而出现IDH1/2突变的PMF患者转化为白血病的风险较高[10]。同时发现上述ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2这5种基因突变数目的多少对PMF患者预后有明显影响，并且这种影响作用独立于相关预后评分系统[11]。

2013年研究发现，CALR(calreticulin)突变出现在无JAK2或MPL突变的ET、PMF及不典型慢性粒细胞白血病患者中[12,13]。截至目前，CALR突变均是插入或缺失性突变引起的9号外显子框移突变，已经鉴定出19种不同形式的突变，最常见的是L367fs* 36和K385fs*47，两者在总突变中的发生率为86 %～90%，其中超过80％的PMF患者为L367fs*36突变[12, 14]。研究发现L367fs* 36突变的PMF患者中位生存期为10.3年，而K385fs*47突变者中位生存期为3.1年[14]。近期又发现CALR突变阴性而ASXL1突变阳性是PMF患者一项重要的预后危险因素(风险比=3.7)[15]，生存获益是否仅限于特定CALR突变亚型仍在研究中[14]。与携带JAK2基因突变的患者相比，携带CALR突变的ET或PMF患者年轻、血栓发生率较低[13, 16]，尤其是ET患者白血病转化率低[16,17]、对IFN-α治疗反应较好[18]，但是CALR突变对ET转化为MF并无明显影响[16]。一项纳入274例PMF患者的大样本研究发现，携带CALR突变的患者有更佳的预后，中位总生存(OS)20.2年，而野生型患者的OS仅为8.2年[19]。与伴有JAK2V617F、CALR或MPL突变的患者相比，三个基因突变全部阴性的患者预后较差[20]。

尽管近期对MPN发病分子学机制的认识取得了较大进步，但是关于分子学异常对MPN诊治的指导作用仍需进一步研究证实后方能常规应用于临床。

2　MPN的诊断、风险分层及症状评估
2.1　MPN的诊断

可按图1所示的流程对MPN作出诊断及鉴别诊断。首先要仔细收集相关资料，包括临床症状和体征、血液学参数、血涂片有无幼红、幼粒细胞、分子学标志如JAK2V617F、CALR突变和PML突变以及细胞遗传学分析结果和组织学证据等。这些数据既有助于明确MPN的诊断和分型、除外慢性髓系白血病及骨髓增生异常综合征(MDS)，又对MPN有预后价值[21]。关于"纤维化前期(prefibrotic fibrosis)"仍有争议[22]，当确定出现纤维化前期表现时，最好将其作为骨髓纤维化管理，因为此类疾病的预后可能更差。骨髓纤维化常用的预后积分是否适用于纤维化前期仍不清楚。对不能分类的MPN(MPN-U)，目前尚缺乏明确的管理建议。

点击查看大图
图1
骨髓增殖性肿瘤(MPN)诊断流程
点击查看大图

CML：慢性髓系白血病；EPO：促红细胞生成素；MDS：骨髓增生异常综合征；LDH：乳酸脱氢酶；PV：真性红细胞增多症；ET：原发性血小板增多症；PMF：原发性骨髓纤维化；a红细胞比容>0.56(女)或0.60(男)、红细胞容积升高或无继发性因素的条件下EPO含量低、JAK2外显子12或14阳性，同时红细胞比容>正常范围2.5倍标准差

图1
骨髓增殖性肿瘤(MPN)诊断流程
2.2　MPN风险分层

明确MPN风险分层对确定治疗方案有重要作用。既往对于MPN的风险分层主要用于评估血栓风险。ET患者血栓事件发生率10 %～29 %，PV患者34 %～39 %[23]，出血并发症相对较少，但两种情况都会引起早期死亡。PV和ET还有转化为MF的风险，PV或ET转化的MF与PMF有相似的临床过程[24]。转化为急性髓系白血病(AML)主要见于MF，其次是PV和ET。一旦转化为AML，中位生存时间约2.6~ 5个月[25]。

目前常用的风险评估系统如表1所示。针对ET的国际预后积分(International Prognostic Score for ET, IPS-ET)可用于预测ET患者的生存和血栓发生率[26]。由于既往被归为低危组的ET患者曾出现过明显的血栓，而归于高危组的患者却并未发生血栓，因此近期的IPS-ET重新划分了高危和低危人群[27]。研究者2013年提出的预后评估系统则广泛用于PV。对于MF，有较多的风险和预后评估系统，初诊时可采用IPS系统(IPS system，IPSS)；在疾病过程中可采用动态IPSS(DIPSS)评估系统[28,29]。更新的DIPSS-PLUS则增加了其他独立的风险因素，包括输血依赖、血小板减少、预后不好的核型[2]。近期对PV、ET及MF风险分层的研究较多[21]，如表1所示，主要关注年龄、既往血栓病史、白细胞和血小板计数，但没有纳入PV和ET患者的临床症状和生存质量。在今后的研究中，应该关注对症状的评估[30]。

点击查看表格
表1

骨髓增殖性肿瘤并发症发生率、预后及风险分层

表1

骨髓增殖性肿瘤并发症发生率、预后及风险分层

 ETPVPMF
血栓事件发生率10 %～29 %34 %～39 %7.2 %～13.2 %
出血事件发生率0.3 %2.9 %-
白血病转化率2 %(发病15年时)5.5 %(发病15年时)6 %～18 %
总体生存14.7年6.5～24年6～10年
风险分层IPS-ETTefferiDIPSS-PLUS
年龄≥60岁(2分)比<60岁(0分)≥67岁(5分)比57～66岁(2分)≥65岁(1分)比<65岁(0分)
白细胞数≥11×109/L(1分)比≥15×109/L(1分)比>25×109/L(1分)比
 <11×109/L(0分)<15×109/L(0分)≤25×109/L(0分)
既往血管事件是(1分)比否(0分)是(1分)比否(0分)-
血红蛋白   
全身症状a  有(1分)比无(0分)
外周血原始细胞  ≥1 %(1分)比
预后不好核型  有(1分)比无(0分)
输血依赖  有(1分)比无(0分)
血小板计数<100×109/L  有(1分)比无(0分)
高危3～4分≥3分4～6分
中危1～2分1～2分1分(中危-1)、2～3分(中危-2)
低危0分0分0分

注：a过去6个月体质量减轻超过10%、盗汗、体温大于37.5 ℃不能用其他原因解释；PV为真性红细胞增多症；ET为原发性血小板增多症；PMF为原发性骨髓纤维化；DIPSS为动态国际预后积分系统

除上述指标外，为了更客观地进行MPN风险分层，还应该纳入网硬蛋白分级、JAK2V617F等位基因负荷[31,32]。对于PMF和ET，还应注意是否有CARL突变和ASXL1突变[33,34]。

2.3　MPN症状评估

MPN患者可出现明显的临床症状，降低生命质量、缩短寿命[35]。2011年Scherber等[36]首先报道了MPN症状评估表(MPN-Symptom Assessment Form, SAF)用于评估MPN患者症状负荷的适用性。后续的相关研究对其进一步完善、简化，MPN-10包含了10种最具代表性的MPN相关症状[37]。这些症状能够代表MPN患者疾病未得以充分管理(表2)。

点击查看表格
表2

不同类型骨髓增殖性肿瘤症状积分

表2

不同类型骨髓增殖性肿瘤症状积分

症状ET(874例)PV(729例)MF(486例)合计(2 089例)
积分 [分，(s)]发生率(%)积分 [分，(s)]发生率(%)积分 [分，(s)]发生率(%)积分 [分，(s)]发生率(%)
明显疲乏3.9(2.9)844.2(2.9)854.9(2.8)944.3(2.9)87
早饱感2.1(2.6)562.4(2.7)603.2(3.0)742.4(2.8)61
腹部不适1.6(2.3)481.6(2.3)482.6(2.8)651.8(2.5)52
耐力下降1.9(2.5)542.4(2.8)603.3(3.0)762.4(2.7)61
注意力不集中2.2(2.7)582.6(2.8)622.8(2.9)682.5(2.8)62
盗汗1.9(2.7)472.1(2.8)522.9(3.2)632.2(2.9)53
皮肤瘙痒1.7(2.6)462.7(3.1)622.1(2.9)522.1(2.9)53
骨痛1.7(2.6)452.0(2.8)482.2(2.9)531.9(2.7)48
发热0.4(1.2)170.4(1.2)190.6(1.6)240.5(1.3)19
体质量减轻0.9(2.0)281.2(2.2)332.2(3.1)471.3(2.4)34
MPN-1018.3(15.4)-21.6(16.7)-26.6(18.0)-21.4(16.8)-

注：PV为真性红细胞增多症；ET为原发性血小板增多症；PMF为原发性骨髓纤维化；MPN为骨髓增殖性肿瘤；为平均值，s为标准差

2.3.1　症状评估与预后

研究发现低危MF(DIPSS标准)、PV(Tefferi标准)和ET(IPS-ET标准)患者中分别有44 %、50％和41％的患者出现了中到重度症状[38]，提示预期的疾病风险可能与症状负荷不一致。同样，一项纳入1 470例MPN患者的回顾性研究称，患者症状负荷并不能直接代表预后风险，低中危患者也可能出现明显症状[30]。该研究同时显示，即使同一亚型的MPN患者也可能会有不同的临床症候群，这些临床症候群并不适用于预后评估，这对症状负荷评估的临床地位将是一种挑战[30]。

2.4　MPN风险分层及症状评估对治疗的指导作用

有学者认为，所有MPN患者在诊断时都应通过风险积分评估预后，并且通过MPN-10评估症状负荷，将风险分层与症状负荷相结合，以指导治疗、评估疗效[37]。同时，建议根据表2数据用MPN-10四分法(Q1: TSS<8, Q2: TSS 8~ 17, Q3: TSS=18~ 31，Q4：TSS≥32，TSS：总症状积分)对MPN症状负荷进行分层，简化了症状分组，使得患者的症状主诉更加客观，关于这一方法如何进一步合理化目前正在研究之中[38]。

对不需要接受降细胞治疗的低危PV/ET患者，除了监测血管并发症、疾病进展状况外，还需监测患者的症状负荷变化，出现上述情况的进展可能需要降细胞治疗[37]。根据风险分层及患者的临床情况如对放血治疗的耐受性，有助于明确哪类ET或PV患者需要降细胞治疗。无论是既往还是目前有自发性血管事件发生均提示疾病高危，可能需要降细胞治疗。据DIPSS评分归为低危组的MF患者的管理需要症状评估的指导：低症状负荷(MPN-10评估为Q1和Q2)的低危患者可以观察或试用干扰素；而症状负荷高(MPN-10评估为Q3和Q4)的低危患者需要考虑使用鲁索替尼、试验中的其他JAK2抑制剂或者干扰素。而中高危患者，无论症状如何，应尽快进行异基因造血干细胞移植的评估和实施。但是DIPSS评分低危而有高危分子生物学特征的患者是否需要接受不同的治疗(如尽早行造血干细胞移植)仍不清楚。

3　小结

自发现JAK2V617F后的近10年来，对MPN分子生物学的认识不断深入，相应的靶向治疗方法给患者带来的获益令人备受鼓舞。MPN患者的个体化管理需综合评估各方面的情况：包括早期准确的诊断、症状评估、风险评估、并发症的防治及确定合理的治疗目标等，从而达到改善患者生命质量、延长生存期之目的。

参考文献
[1]
TefferiA, VardimanJW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms：the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms[J]. Leukemia，2008，22(1):14-22.
[2]
GangatN, CaramazzaD, VaidyaR，et al. DIPSS plus：a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype，platelet count，and transfusion status [J]. J Clin Oncol，2011，29(4)：392-397.
[3]
LevineRL, WadleighM, CoolsJ，et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera，essential thrombocythemia，and myeloid metaplasia with myelofibrosis [J]. Cancer Cell，2005，7(4)：387-397.
[4]
ScottLM, TongW, LevineRL，et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis[J]. N Engl J Med，2007，356(5)：459-468.
[5]
PardananiA, LashoTL, FinkeC，et al. Prevalence and clinicopathologic correlates of JAK2 exon 12 mutations in JAK2V617F-negative polycythemia vera[J]. Leukemia，2007，21(9)：1960-1963.
[6]
Martinez-AvilesL, BessesC, Alvarez-LarranA，et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera or idiopathic erythrocytosis [J]. Haematologica，2007，92(12)：1717-1718.
[7]
VannucchiAM, AntonioliE, GuglielmelliP，et al. Characteristics and clinical correlates of MPL515W> L/K mutation in essential thrombocythemia [J]. Blood，2008，112(3)：844-847.
[8]
PardananiAD, LevineRL, LashoT，et al. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders：a study of 1182 patients[J]. Blood，2006，108(10)：3472-3476.
[9]
TefferiA. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms：JAK2，MPL，TET2，ASXL1，CBL，IDH and IKZF1[J]. Leukemia，2010，24(6)：1128-1138.
[10]
VannucchiAM, LashoTL, GuglielmelliP，et al. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis[J]. Leukemia，2013，27(9)：1861-1869.
[11]
GuglielmelliP, LashoTL, RotunnoG，et al. The number of prognostically detrimental mutations and prognosis in primary myelofibrosis：an international study of 797 patients [J]. Leukemia，2014，28(9)：1804-1810.
[12]
NangaliaJ, MassieCE, BaxterEJ，et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2 [J]. N Engl J Med，2013，369(25)：2391-2405.
[13]
KlampflT, GisslingerH, HarutyunyanAS，et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms[J]. N Engl J Med，2013，369(25)：2379-2390.
[14]
TefferiA, LashoTL, FinkeC，et al. Type 1 vs type 2 calreticulin mutations in primary myelofibrosis：differences in phenotype and prognostic impact [J]. Leukemia，2014，28(7)：1568-1570.
[15]
TefferiA, GuglielmelliP, LashoTL，et al. CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis：an international study of 570 patients [J]. Leukemia，2014，28(7)：1494-1500.
[16]
RumiE, PietraD, FerrettiV，et al. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes [J]. Blood，2014，123(10)：1544-1551.
[17]
RumiE, HarutyunyanAS, PietraD，et al. CALR exon 9 mutations are somatically acquired events in familial cases of essential thrombocythemia or primary myelofibrosis [J]. Blood，2014，123(15)：2416-2419.
[18]
GeyerHL, MesaRA. Therapy for myeloproliferative neoplasms：when，which agent，and how [J]. Hematology Am Soc Hematol Edu Program，2014，2014：277-286.
[19]
NangaliaJ, GreenTR. The evolving genomic landscape of myeloproliferative neoplasms [J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2014，2014：287-296.
[20]
RumiE, PietraD, PascuttoC，et al. Clinical effect of driver mutations of JAK2，CALR，or MPL in primary myelofibrosis[J]. Blood，2014，127(7)：1062-1069.
[21]
TefferiA, RumiE, FinazziG，et al. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera：an international study [J]. Leukemia，2013，27(9)：1874-1881.
[22]
BarbuiT, ThieleJ, VannucchiAM，et al. Problems and pitfalls regarding WHO-defined diagnosis of early/prefibrotic primary myelofibrosis versus essential thrombocythemia [J]. Leukemia，2013，27(10)：1953-1958.
[23]
TefferiA, ElliottM. Thrombosis in myeloproliferative disorders：prevalence，prognostic factors，and the role of leukocytes and JAK2V617F [J]. Semin Thromb Hemost，2007，33(4)：313-320.
[24]
PassamontiF, RumiE, ArcainiL，et al. Prognostic factors for thrombosis，myelofibrosis，and leukemia in essential thrombocythemia：a study of 605 patients[J]. Haematologica，2008，93(11)：1645-1651.
[25]
TamCS, NussenzveigRM, PopatU，et al. The natural history and treatment outcome of blast phase bcr-abl-myeloproliferative neoplasms [J]. Blood，2008，112(5)：1628-1637.
[26]
PassamontiF, ThieleJ, GirodonF，et al. A prognostic model to predict survival in 867 World Health Organization-defined essential thrombocythemia at diagnosis：a study by the International Working Group on Myelofibrosis Research and Treatment[J]. Blood，2012，120(6)：1197-1201.
[27]
BarbuiT, FinazziG, CarobbioA，et al. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia(IPSET-thrombosis)[J]. Blood，2012，120(26)：5128-5133.
[28]
CervantesF, DupriezB, PereiraA，et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment[J]. Blood，2009，113(13)：2895-2901.
[29]
PassamontiF, CervantesF, VannucchiAM，et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis：a study by the IWG-MRT(International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment)[J]. Blood，2010，115(9)：1703-1708.
[30]
GeyerHL, EmanuelRM, DueckAC，et al. Distinct clustering of symptomatic burden amongst myeloproliferative neoplasm patients：retrospective assessment in 1470 patients[J]. Blood，2014，123(24)：3803-3810.
[31]
PassamontiF, RumiE, PietraD，et al. A prospective study of 338 patients with polycythemia vera：the impact of JAK2(V617F)allele burden and leukocytosis on fibrotic or leukemic disease transformation and vascular complications [J]. Leukemia，2010，24(9)：1574-1579.
[32]
WilkinsBS, ErberWN, BarefordD，et al. Bone marrow pathology in essential thrombocythemia：interobserver reliability and utility for identifying disease subtypes[J]. Blood，2008，111(1)：60-70.
[33]
RotunnoG, MannarelliC, GuglielmelliP，et al. Impact of calreticulin mutations on clinical and hematological phenotype and outcome in essential thrombocythemia[J]. Blood，2014, 123(10):1552-1555.
[34]
KlampflT, GisslingerH, HarutyunyanAS，et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms[J]. N Engl J Med，2013，369(25)：2379-2390.
[35]
MesaRA, NiblackJ, WadleighM，et al. The burden of fatigue and quality of life in myeloproliferative disorders(MPDs)：an international Internet-based survey of 1179 MPD patients[J]. Cancer，2007，109(1)：68-76.
[36]
ScherberR, DueckAC, JohanssonP，et al. The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form(MPN-SAF)：international prospective validation and reliability trial in 402 patients [J]. Blood，2011，118(2)：401-408.
[37]
EmanuelRM, DueckAC, GeyerHL，et al. Myeloproliferative neoplasm(MPN)symptom assessment form total symptom score：prospective international assessment of an abbreviated symptom burden scoring system among patients with MPNs[J]. J Clin Oncol，2012，30(33)：4098-4103.
[38]
EmanuelR, DueckAC, GeyerHL，et al. Myeloproliferative(MPN)symptom burden response thresholds：assessment of MPN-SAF TSS quartiles as potential markers of symptom response [J]. Blood，2013，122(21)：4067.
　
　
展开/关闭提纲
查看图表详情
回到顶部
放大字体
缩小字体
标签
关键词
骨髓增殖性肿瘤
发病机制
症状评估
美国血液学会年会
血液学会年会报道
CALR突变
风险分层
靶向治疗
研究进展
低危