目前，DHL的诊断仍被限定在发生MYC伴bcl-2和(或)bcl-6基因重排的大B细胞淋巴瘤。根据MYC、bcl-2和bcl-6基因断裂重排将DHL分为bcl-2 DHL(MYC和bcl-2基因受累)和bcl-6 DHL(MYC和bcl-6基因受累)，3个基因都受累的称为三重打击淋巴瘤(triple-hit lymphoma, THL)。多数DHL患者属于bcl-2 DHL，早期许多研究因为没有检测bcl-6基因而遗漏了bcl-6 DHL和THL。关于MYC基因重排合并其他基因异常的意义尚不明确，MYC基因扩增也不作为诊断DHL的条件^[1]。

尽管bcl-2和bcl-6基因重排在DLBCL中各约占1/3，但是MYC基因重排只有约5%～14 %^[2]。因此，有必要甄别DHL的高发人群，有目的地加以检测。增殖指数高和介于伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma ，BL)和DLBCL之间的交界性淋巴瘤(BCLU)被认为是合适的DHL检测人群。但是，研究发现Ki-67大于90％的大B细胞淋巴瘤检出DHL/THL的敏感性为0.54 ，Ki-67大于75%的患者敏感性为0.77^[3]。虽然有研究报道组织中大于70% MYC蛋白阳性对MYC基因断裂预测的敏感性为100 %、特异性为93 %^[4]，但也有研究提示41 % MYC重排患者的MYC蛋白阳性率小于50%，而29% DHL患者的MYC蛋白阳性率小于40 %^[5]。鉴于以上遴选因素的不确定性，有专家建议还是在所有DLBCL和BCLU患者中筛选DHL。

荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization，FISH)是检测基因重排的常用方法，它可以在石蜡切片上操作，具有高敏感性、特异性和重复性强的特点。检测MYC基因重排有"break-apart"和MYC/IGH融合两种探针，前者敏感性强，MYC/IGH融合探针能够检测出"break-apart"探针遗漏的患者。一项研究显示MYC/IGH融合探针检出率10 %，"break-apart"探针检出率38%，两者联合的检出率为51 %^[6]。目前推荐先用MYC"break-apart"探针检测，阳性患者再用bcl-2"break-apart"和bcl-6"break-apart"探针检测，最终确定DHL/THL的诊断。

免疫组织化学可以方便检测MYC和bcl-2蛋白表达，研究发现MYC和bcl-2蛋白双表达(double-expresser lymphoma, DEL)的患者显著多于MYC和bcl-2基因DHL的患者。丹麦一项包括193例DLBCL的研究显示，FISH检测出6％的DHL，而免疫组织化学检测出29％的DEL患者；经R-CHOP方案治疗后，两组患者具有相似的不良预后；但是91％的DHL患者来源于生发中心B细胞(germinal center B-cell, GCB)，而73％的DEL患者来自非生发中心B细胞(non-GCB)^[7]。多项研究都显示DEL与高危临床特征相关，也是独立的预后不良因子，但是其侵袭性稍低于DHL。80%～90％的DHL/THL同时属于DEL，但bcl-6 DHL中由于bcl-2表达阴性而不属于DEL。有研究报道DEL在GCB和non-GCB亚型中都有预后意义，但是在non-GCB亚型中的不良预后意义更显著^[8]。

免疫组织化学检测MYC和bcl-2蛋白表达阳性界值是DEL诊断的关键，多数研究推荐MYC蛋白表达界定在40％为阳性，bcl-2蛋白表达界定在50％为阳性^[9]。

DHL目前不是2008年WHO分类中的独立疾病，对于它的归属有4种建议：一是归为DLBCL非特指型，标明DHL；二是归为BCLU；三是依据细胞形态不同，分别归为DLBCL和BCLU；四是建立一个新的亚型。其最终归属问题尚未达成一致意见。

文献报道约在2 %～12％的DLBCL非特指型和32%～78%的BCLU中检出DHL, DHL与BCLU的关系似乎更为密切。BCLU虽然在2008年WHO分类中属于一个独立亚型，但它实际上也是一个异质性疾病，特征介于DLBCL和BL之间。在组织形态学上，BCLU包括较多的多形性、较少的典型中等大小细胞，无"星空"现象或仅有部分"星空"现象，缺少双染胞质和存在凝固性坏死等特点；在免疫表型上，BCLU多数为CD10阳性，半数为bcl-2阳性，Ki-67表达比例比较高，但小于95%。BCLU多数病例为GCB表型，当其被误诊为DLBCL时，常常会被认为预后较好，但多数患者表现为高度侵袭。不同研究报道BCLU中MYC基因重排比例不一，约33%～91 %，其中多数为DHL。与DLBCL相比，BCLU有较多的MYC重排，较少的bcl-6重排；而与BL相比，BCLU则有较少的MYC重排，较多的bcl-6和bcl-2重排。BCLU中MYC基因异常多数表现为复杂核型，IG基因和非IG基因都是MYC重排的伙伴基因^[10]。

DHL也有部分特征与BL重叠，38%～68％的BL发生ID3突变，DLBCL中则没有，而21％的bcl-2 DHL和25％的bcl-6 DHL中可见ID3突变。21％的BCLU中也存在ID3突变，具有ID3突变的BCLU较没有突变的患者年龄大。但和BL相比，DHL患者有更加复杂的遗传学异常，年龄也比BL患者大，需要与BL相鉴别。同样，TP53突变发生在35％的DHL/THL、55.6％的BL和15％的GCB DLBCL^[11]。

DHL具有高度侵袭性，对R-CHOP方案反应差，中位生存多数报道不超过1.5年，3年或5年生存率均低于DLBCL非特指型^[12]。研究发现一些因素可能进一步影响DHL的预后。

DHL的组织细胞形态变化很大，多数与BL相似，少部分接近DLBCL非特指型，仅小部分形态与BCLU相似。有研究报道形态类似DLBCL的DHL患者预后较类似BCLU的好，但是其预后意义尚待进一步研究。DHL主要分为bcl-2 DHL和bcl-6 DHL，它们都具有高度侵袭性，有报道提示bcl-6 DHL的侵袭性更强。bcl-6 DHL在许多方面与bcl-2 DHL相似，但是免疫表型上CD10^-和IRF4/MUM1⁺患者的比例较多，复杂的细胞遗传学特征较少，较多来源于non-GCB。但是，也有研究提示bcl-2 DHL和bcl-6 DHL的预后无差异。近期有学者比较关注MYC基因易位的伙伴基因对于预后的影响。MYC基因易位的伙伴基因包括IG和非IG基因，IG-MYC是指MYC断裂基因与IG位点之一发生重排，包括IGH/14q32、IGL/22q11或IGK/2p12；非IG-MYC是指除IG位点之外的MYC断裂基因重排。在MYC重排中一半是IG伙伴基因，其中IGH占58%，其余是κ或λ。有研究提示只有发生IG-MYC的DHL患者预后不良。当然，也有研究否认MYC伙伴基因的作用。关于伙伴基因对于预后影响尚需要更多研究数据支持。

R-CHOP方案对DHL患者的治疗效果差，但最佳替代方案尚未确定。DHL与BL相似，存在MYC基因重排。因此，成功治疗BL的方案被尝试治疗DHL。Li等^[13]观察了52例DHL患者，绝大多数接受主要为R-Hyper-CVAD方案的高强度化疗，结果显示患者中位OS为18.6个月，干细胞移植巩固治疗没有改善预后。近期的一项包括106例患者的多中心回顾性研究中89％是DHL，评价的方案有R-Hyper-CVAD、R-CODOX-M/IVAC和DA-EPOCH-R；研究结果显示疾病原发难治是OS的主要影响因素，DA-EPOCH-R方案的完全缓解率(complete remission, CR)显著高于R-CHOP和其他替代方案，发生疾病原发难治的概率DA-EPOCH-R方案也显著低于R-CHOP和其他替代方案；获得CR的患者没有从移植巩固治疗中获益^[14]。M.D. Anderson癌症中心回顾56例DHL患者的治疗，也未发现最佳治疗方案，一线移植巩固也没有改善生存。尽管如此，前期的研究提示高剂量强度方案较R-CHOP方案获得较高的CR率，疾病原发难治发生的概率也较低。需要指出，由于DHL多发生于老年人，对高强度方案的耐受性较差。因此，DA-EPOCH-R方案因其较好的耐受性而被高度重视。同时，有研究显示DA-EPOCH-R方案独特的持续输注方式能够克服MYC重排的不良预后因素。DA-EPOCH-R治疗DHL的前瞻性多中心的研究正在进行中。

除化疗药物之外，针对MYC、bcl-2和bcl-6特异性靶点的药物也在研发中，并有前景改善DHL的治疗疗效。

MYC转录功能依赖BRD4分子的调节作用，它是BET蛋白家族的一员，协助MYC募集转录需要的成分；小分子JQ1和iBET能够从乙酰化的染色质上替换BRD4，从而抑制MYC转录作用，发挥抗细胞增殖和抑制肿瘤生长的作用。近期研究显示，JQ1能够抑制DLBCL细胞系MYC表达；联合iBET和组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够协同杀伤MYC启动的小鼠淋巴瘤^[15]。Aurora激酶也是MYC相关淋巴瘤生长必需的成分，Alisertib是Aurora激酶的选择性抑制剂，研究已经显示其对MYC相关复发难治淋巴瘤的治疗作用。MYC表达上调还受PTEN抑癌基因表达缺失引起的PI3K/AKT通路激活的影响，其好发于GCB亚型的DLBCL患者，靶向PI3K的抑制剂可能对该类淋巴瘤有活性。选择性PI3K抑制剂已表现出对有PTEN缺陷的其他类型淋巴瘤的杀伤作用。其他针对MYC过表达肿瘤的潜在有效靶点还有线粒体肽去甲酰酶和线粒体乙酰化酶。

bcl-2家族的抑制剂也在研发中，Navitoclax正在进行Ⅱ期临床研究，ABT-199的临床研究已显示高剂量对DLBCL的杀伤作用。bcl-6的小分子抑制剂体外实验也显示可以有效杀伤bcl-6阳性的DLBCL细胞系^[16]。这些新型靶向药物单独应用或与化疗药物合理组合将有希望提高DHL的治疗疗效。