慢性中性粒细胞白血病（CNL）是罕见的骨髓增殖性肿瘤，临床上患者常无症状，多因查血常规白细胞增高就诊。主要症状包括乏力、盗汗、骨痛、紫癜和体质量减轻，也有皮肤黏膜或胃肠道出血、脾脏轻度大等表现。过去CNL诊断很大程度依靠排除性诊断。2013年CSF3R T618I突变的发现使得CNL从排除性诊断进入前瞻性诊断时代。现报道1例CNL并复习相关文献。

患者，男性，60岁，以查体发现白细胞增高3 d，于2013年7月9日入当地医院呼吸科。无发热、咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，无乏力、骨痛及皮肤黏膜出血。血常规：白细胞计数17.49×10⁹/L，中性粒细胞0.863，血红蛋白、血小板计数正常。肺部CT扫描可见小淡片阴影，提示存在肺感染。腹部B型超声：轻度脂肪肝，胆囊结石（泥沙样），脾大，约4.2 cm×13.0 cm。骨髓形态学提示感染性骨髓象。肿瘤标志物、疫球蛋白定量、ENA抗体谱、G试验及GM试验均阴性。予莫西沙星、阿奇霉素抗感染治疗后"肺感染"好转，但多次复查血象白细胞计数波动于（17.49～30.4）×10⁹/L，中性粒细胞0.863~ 0.880，血小板计数、红细胞计数和血红蛋白正常，为进一步诊治入我院。查体胸骨无压痛，心肺正常，肝脾不大，淋巴结未触及肿大。外周血细胞涂片：中性杆状核粒细胞0.09，中性分叶核粒细胞0.69，嗜酸分叶核粒细胞0.02，嗜碱性分叶核粒细胞0.02，成熟淋巴细胞0.13，成熟单核细胞0.05。中性粒细胞胞体增大，类巨幼样变，胞质颗粒增多增粗，部分可见杜勒小体，几乎均为成熟中性粒细胞，未见原始及早幼粒细胞，偶见晚幼粒细胞。免疫球蛋白定量正常，血尿免疫固定电泳未见单克隆条带。骨髓增生极度活跃，原始粒细胞0，早幼粒细胞0.058，中幼粒细胞0.135，晚幼粒细胞0.266，杆状核0.194，分叶核0.092，嗜酸分叶核0.01，红系0.185，淋巴细胞比例4%，巨核细胞80个，骨髓造血细胞未见明显发育异常形态改变。骨髓免疫分型：髓系原始细胞占有核细胞0.18%，不表达CD56，中性粒细胞比例偏高，为各发育阶段粒细胞，中间阶段偏多。骨髓病理活组织检查示：增生极度活跃（>90 %），粒红比例增大，粒系细胞明显增多，以中幼以下阶段细胞为主，嗜酸性粒细胞未见增多；红系可见，巨核细胞可见；可见局灶性纤维组织增生。染色体核型46, XY[20]。荧光原位杂交（FISH）未见-5、-7、+8等异常信号。融合基因bcr-abl（p210）、bcr-abl (p230）、JAK2 V617F均阴性，ETV-PDGFα、FIP1L1/PDGFRα、IgVH基因完全重排、IgDH基因不完全重排、IgK基因重排、IgL基因重排、TCRβ基因重排、TCRG基因重排、TCRD基因重排均阴性，MPL W515L突变型、MPL W515K突变型、JAK2基因Exon12、JAK2基因Exon14、DNMT3A基因Exon26、IDH1基因Exon4、IDH2基因Exon4、SF3B1基因Exon15、SRSF2基因Exon1、EZH2基因Exon15、U2AF1基因Exon2、CALR基因Exon9均未检测到突变。CSF3R基因检测示：共计17个外显子，外显子14错义突变，突变位点c.1853C>T；p.T618I，诊断为CNL。未予特殊治疗，门诊监测血象，随访病情变化。

CNL可发生于各个年龄段，50岁以上多见，诊断中位年龄66岁^[1]。CNL多数查体可触及脾脏轻度大，肝脏和淋巴结大不常见^[1]。患者无明显感染表现，应用抗生素也不能使增高的白细胞降低。CNL患者外周血表现为持续性中性粒细胞增多伴轻度核左移，胞质中毒颗粒和杜勒小体常见，无明显形态发育异常。白细胞碱性磷酸酶水平和血清维生素B₁₂水平增高。血红蛋白正常或轻度减低，血小板计数多无异常。无单核细胞、嗜酸或嗜碱性粒细胞增多。中位白细胞计数为39×10⁹/L（最高达126×10⁹/L），诊断初大多数患者可表现为轻度贫血（中位血红蛋白110 g/L），血小板计数正常或者轻度减少，但呈下降趋势且随着脾脏增大后下降明显^[1]。骨髓涂片显示增生明显或极度活跃，粒红比增高^[2]，以成熟中性粒细胞为主，原始细胞不超过0.05，红系、巨核系形态无明显病态造血，偶见体积小、低分叶巨核细胞，网状纤维及胶原纤维正常或稍增多^[2,3]。

染色体核型通常正常^[1,2]，偶见＋8或del（20q）克隆性异常^[4,5]。bcr-abl、PDGFRA、PDGFRB和FGFR1融合基因阴性^[2,5]，约10％患者JAK2 V617F阳性^[6]。

2013年Maxson等^[7]报道大多数CNL/不典型慢性粒细胞白血病（aCML）（16/27, 59 %）患者具有CSF3R癌基因激活突变。CSF3R为CSF3受体，后者为参与中性粒细胞生成的最重要生长因子^[7]。CNL患者CSF3R突变涉及该受体胞质域两个不同的功能区，即介导增殖和生存信号的近膜域突变和转导分化成熟和抑制增殖信号的胞质远端突变。近膜域突变主要为点突变，而受体胞质远端突变多为无义突变或移码突变，导致受体过早截尾。CNL/aCML患者最常见的CSF3R突变为膜近端突变T618I，文献[7]报道12例CNL患者均存在CSF3R突变，主要为CSF3R T618I突变（10/12, 83 %），且CSF3R T618I突变专一地出现在CNL患者，而aCML、单克隆丙种球蛋白血症相关CNL、慢性粒-单核细胞白血病（CMML）及原发性骨髓纤维化患者中均未发现CSF3R突变。另外，33％的CNL患者可检出SETBP1基因单独或同时联合CSF3R基因突变，CNL很可能是由CSF3R特异性体细胞活化突变所致，CSF3R T618I是CNL高度敏感而特异的分子标志^[8]。最近研究显示ASXL1突变及血小板减少是CNL患者生存期缩短的独立影响因素^[9]。

2008年世界卫生组织（WHO）分类CNL诊断标准：（1）外周血白细胞持续增多>25×10⁹/L，其中80％以上为中性粒细胞，不成熟中性粒细胞<0.1，原始细胞<0.01;（2）骨髓活组织检查增生明显活跃，中性粒细胞比例增高，原始细胞<0.05，各阶段中性粒细胞形态、比例大致正常，巨核细胞无明显异常或轻度核左移;（3）患者常伴有肝脾大;（4）无导致中性粒细胞增高的生理性原因，无感染、炎性反应和肿瘤；（5）bcr-abl阴性；（6) PDGFRA、PDGFRB或FGFR1阴性；（7）除外其他骨髓增殖性肿瘤；（8）除外骨髓增生异常综合征（MDS）或者MDS/MPN，形态学无明显发育异常，单核细胞<1×10⁹/L^[2]。虽然可能存在细胞遗传学或分子生物学异常，提示髓系克隆性增殖证据，但几乎均不具特异性，也非明确致病原因。2013年发现CSF3R突变以前，CNL很大程度依据排除诊断。CSF3R T618I突变为CNL较为敏感和特异性分子标志，Pardanani等^[8]建议将其纳入CNL诊断标准中，将可能更早地使不完全符合WHO标准，但高度疑诊CNL的患者得以确诊。

CNL与CML不难鉴别，而其与aCML和CMML三者均有外周血白细胞计数增多，临床表现相似，需予以鉴别：与CNL相比，aCML表现为不成熟粒细胞明显增多（≥0.1），并伴有明显的粒细胞形态发育异常；而CMML外周血除粒细胞增多外，单核细胞持续增多（>1×10⁹/L）^[2]。

单克隆丙种球蛋白血症相关"CNL"除了具有单克隆丙种球蛋白证据外，其他实验室特征均可能符合WHO CNL诊断标准，但已经明确其并非真正CNL，而是由浆细胞驱动的反应性中性粒细胞多克隆增多，经有效治疗浆细胞病，此类"CNL"可自发缓解^[2,10]。与真正的CNL不同，文献[8]报道6例单克隆丙种球蛋白血症相关"CNL"中CSF3R突变检测无一例阳性。

羟基脲和干扰素治疗初诊患者多可有效减少白细胞数量和脾脏大，但对于加速期和急变期患者，现有标准化疗（包括蒽环类药物和阿糖胞苷）均难获血液学缓解，疗效不佳^[11]。造血干细胞移植是唯一可能治愈本病的方法，但经验不足^[11]。CSF3R突变的发现为CNL的治疗提供了新的途径。CSF3R通过JAK和SRC酪氨酸激酶途径进行下游信号转导。CSF3R截尾突变，其下游信号主要通过SRC激酶转导，对SRC激酶抑制剂如达沙替尼敏感；而近膜域突变则强烈地活化JAK信号转导和转录活化途径，并表现出JAK激酶抑制剂如芦可替尼敏感性^[7]。文献[7]报道1例JAK活化型CSF3R突变（CSF3RT618I）CNL患者经JAK1 /2抑制剂芦可替尼治疗，白细胞增多和血小板减少明显好转，而JAK激酶抑制剂能否抑制CSF3R突变所致中性粒细胞增多及减少CSF3R突变位点负荷需进一步临床试验验证。

CNL患者中位生存期少于2年^[1,8]。新发慢性期CNL多对羟基脲及干扰素较敏感，虽无改善疾病自然病程和生存期的证据，但减少白细胞和缩脾疗效明确。当出现进行性中性粒细胞增多，原先敏感的羟基脲不再有效，进行性脾脏大，非治疗相关的血小板下降，新出现克隆性细胞遗传学异常，有SETBP1癌基因突变标志等，都提示疾病进入加速期的可能。Elliott等^[1]自诊断起随访中位时间21个月，约20％的患者进入急变期，对现有治疗措施均不敏感，预后差。

本例患者临床及血液学特点符合典型CNL表现，CSF3R T618I突变。因缺乏明显临床症状，白细胞增高不显著，脾脏仅轻度大，故未进行治疗。随访12个月，仍处慢性期，病情相对稳定。