李丹慧; 李国辉; 梁英民

doi:10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2016.01.016

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小剂量高三尖杉酯碱＋阿糖胞苷方案诱导治疗不同危险度分层急性髓系白血病效果分析

白血病·淋巴瘤, 2016,25(1) : 57-60,64. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2016.01.016

摘要

目的

探讨小剂量(LD)-高三尖杉酯碱＋阿糖胞苷(HA)方案诱导治疗急性髓系白血病(AML)(除外M₃)的临床效果。

方法

对52例接受LD-HA方案诱导治疗的AML患者资料进行回顾性分析，并依据分子生物学和细胞遗传学危险度分级，观察临床疗效、不良反应，随访长期生存，以同期49例伊达比星+阿糖胞苷(IA)方案治疗患者为对照。

结果

1个疗程后，LD-HA组总有效(OR)率为71.2%(37/52)[完全缓解(CR)率50.0%(26/52)，部分缓解(PR)率21.2%(11/52)]，IA组OR率为53.1%(26/49)[CR率44.9% (22/49)，PR率8.2%(4/49)]，两组OR率差异无统计学意义(P= 0.068)。按危险度分层，LD-HA组高危组的OR率高于IA组[100%(11/11)比66.7%(12/18)]，差异有统计学意义(P<0.05)；LD-HA组和IA组的低危组和中危组OR率差异无统计学意义(P>0.05)。LD-HA组心脏毒性及骨髓抑制均较IA组轻，不适合标准方案的AML患者亦对其耐受良好。

结论

LD-HA方案诱导治疗AML时，高危组OR率高，化疗相关不良反应发生率低，安全性较高。与标准方案相比，LD-HA对于高危AML患者可能更有效。

引用本文: 李丹慧, 李国辉, 梁英民. 小剂量高三尖杉酯碱＋阿糖胞苷方案诱导治疗不同危险度分层急性髓系白血病效果分析 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2016, 25(1) : 57-60,64. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2016.01.016.

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近年来，随着新药的应用，急性髓系白血病(AML)缓解率逐渐提高，但是一些高龄、合并基础疾病的患者不具备应用指南推荐的标准方案的条件。对于这类患者，我们应用低剂量(LD)-高三尖杉酯碱＋阿糖胞苷(HA)方案诱导治疗，取得了良好的临床疗效。我们根据分子生物学和细胞遗传学指标将患者分层，应用LD-HA方案和标准伊达比星＋阿糖胞苷(IA)方案诱导治疗，观察临床疗效、不良反应及生存情况，现报道如下。

1　资料与方法

1.1　病例资料

回顾性分析101例2011年4月至2015年3月在我科住院初治的AML患者临床资料。LD-HA组共52例，其中男性28例，女性24例，平均年龄(50.23±2.26)岁。分型：M₁ 12例，M₂ 19例，M₄ 10例，M₅ 5例，M₆ 4例，不能分型2例；IA组49例，其中男性23例，女性26例，平均年龄(44.71±1.86)岁。分型：M₀ 1例，M₁ 11例，M₂ 21例，M₄ 6例，M₅ 7例，M₆ 2例，不能分型1例。两组患者均有3例前驱血液病病史。两组患者性别、年龄、亚型比例、初诊外周血血小板计数(Plt)、初诊骨髓中原始细胞比例差异均无统计学意义(均P>0.05)，但是与IA组相比，LD-HA组患者的初诊外周血白细胞计数(WBC)较高，血红蛋白(Hb)较低，差异均有统计学意义(均P<0.05)(表1)。其中骨髓中WT1阳性70例，AML1-ETO阳性6例，CBFB-MYH11阳性6例，MLL-AF9阳性2例，CEBPα单突变阳性12例，NPM1突变阳性22例，FLT3-ITD突变阳性14例，FLT3-TKD突变阳性2例，c-kit突变阳性2例，DNMT3A突变阳性4例，JAK2 V617F突变阳性1例，复杂核型5例。所有患者危险度分层参照2015美国国立综合癌症网络(NCCN)指南^[1]，LD-HA组低危组11例，中危组26例，高危组15例。IA组低危组18例，中危组14例，高危组17例。在随访过程中，失访15例，其余患者有完整的随访资料。

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表1

接受不同诱导方案治疗的AML患者外周血象

表1

接受不同诱导方案治疗的AML患者外周血象

组别	例数	WBC(×10^9/L)	Plt(×10⁹/L)	Hb(g/L)
LD-HA组	52	62.5±10.5	54.8±9.7	69.0±3.2
IA组	49	20.1±4.1	78.8±19.3	80.26±3.2
P值		0.000	0.263	0.015

注：AML为急性髓系白血病；LD-HA为低剂量高三尖杉酯碱+阿糖胞苷；IA为伊达比星+阿糖胞苷；WBC为白细胞计数；Hb为血红蛋白；Plt为血小板计数

1.2　治疗方案

LD-HA方案：高三尖杉酯碱1.0～2.0 mg/d静脉滴注，第1天至第14天；阿糖胞苷20～30 mg/d, 1次／12 h，皮下注射，第1天至第14天。当患者WBC< 0.5×10⁹/L时给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。IA方案：伊达比星每天6～10 mg/m²，静脉滴注，第1天至第3天；阿糖胞苷100 mg/m²，静脉滴注，第1天至第7天。

初治患者如WBC较高、年龄较大、合并感染较重或者合并心脏疾病，初次诱导方案选择LD-HA方案。缓解后治疗：首次诱导未达完全缓解(CR)者，LD-HA组更换为标准方案(IA、TA或DA方案)再次诱导，IA组按照原方案再次诱导。缓解后治疗主要以IA、TA、HA、DA方案为主，巩固治疗约6～8个疗程，低危组患者包含2～3个疗程中剂量阿糖胞苷化疗，中、高危组患者包含3～4个疗程中剂量阿糖胞苷化疗，部分患者联合大剂量阿糖胞苷治疗。支持治疗：化疗期间给予保肝、保胃、碱化、水化等处理，化疗后Plt<30×10⁹/L时输注血小板；Hb <60 g/L时输注红细胞；当WBC<0.5×10 ⁹/L时，入住层流病房，皮下注射G-CSF，并预防性使用广谱抗生素、预防真菌感染等治疗。

1.3　疗效及不良反应判定

疗效评估分为CR，部分缓解(PR)，未缓解(NR)，总有效(OR)以CR+PR计算。不良反应包括血液学毒性和非血液学毒性，血液学毒性包括出血症状、化疗过程中的红细胞和血小板输注量及中性粒细胞恢复至0.5×10⁹/L时间，非血液学毒性包括新发感染、胃肠道反应、皮疹、肝功能异常、心脏毒性等。

1.4　统计学方法

数据应用SPSS 18.0软件处理。计数资料比较采用χ²检验；计量资料以±s表示，两组比较采用t检验；以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　疗效

2.1.1　总体疗效

治疗1个疗程后，待患者外周血象恢复后复查骨髓评定疗效，LD-HA组CR率50.0%(26/52)，PR率21.2%(11/52)，OR率71.2% (37/52)，IA组CR率44.9%(22/49)，PR率8.2%(4/49)，OR率53.1% (26/49)，两组OR率差异无统计学意义(P=0.068)。1个疗程未缓解患者中，LD-HA组有9例行标准方案2次诱导，4例达CR，IA组有17例行2次诱导，7例达CR，两组OR率差异无统计学意义(P>0.05)。LD-HA组患者主要为M₁和M₂，化疗1个疗程后，只有1例缓解，OR率明显低于其他分型，差异有统计学意义(P=0.025)；IA组患者也以M₁和M₂为主，不同FAB分型之间OR率差异无统计学意义(χ²=6.599，P= 0.360)；101例患者中不同FAB分型之间OR率差异无统计学意义(P>0.05)。LD-HA组和IA组3个月OS率分别为90.5％和90.9%，12个月OS率分别为57.1％和45.5%，差异均无统计学意义(均P> 0.05)。

2.1.2　不同危险度分层患者临床疗效

低危组、中危组分层中，1个疗程诱导治疗结束后，LD-HA组与IA组间OR率差异均无统计学意义(P>0.05)，高危分层中，1个疗程诱导治疗结束后，LD-HA组OR率较IA组高(P<0.05)(表2)。

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表2

危险度分层的急性髓系白血病患者两种化疗方案效果比较

表2

危险度分层的急性髓系白血病患者两种化疗方案效果比较

组别		例数	CR(例)	PR(例)	NR(例)	有效[例(％)]	P值
LD-HA组
	低危组	11	9	2	0	11(100)	0.058^a
	中危组	26	9	5	12	14(53.8)	0.539^a
	高危组	15	8	4	3	12(80.0)	0.041^a
IA组
	低危组	18	8	4	6	12(66.7)
	中危组	14	7	0	7	7 (50.0)
	高危组	17	7	0	10	7(41.2)

注：LD-HA为低剂量高三尖杉酯碱+阿糖胞苷；IA为伊达比星＋阿糖胞苷；CR为完全缓解；PR为部分缓解，NR为未缓解；^a与IA组对应危险分层组比较

2.1.3　不同基因型患者疗效分析

WT1阳性70例，1个疗程后，CR 38例，PR 9例，OR率67.1% ；LD-HA组WT1阳性患者37例，CR 21例，PR 7例，IA组WT1阳性患者33例，CR 17例，PR 2例，两组OR率差异无统计学意义(P>0.05)。NPM1阳性22例，1个疗程后，CR 16例，PR 3例，OR率86.4% ；LD-HA组NPM1阳性9例，CR 6例，PR 2例，IA组NPM1阳性13例，CR 10例，PR 1例，两组OR率差异无统计学意义(P>0.05)。CEBPα阳性12例，1个疗程后，CR 5例，PR 4例，OR率75.0%；LD-HA组CEBPα阳性5例，CR 3例，PR 2例，IA组CEBPα阳性7例，CR 2例，PR 2例，两组OR率差异无统计学意义(P>0.05)。FLT3-ITD阳性14例，1个疗程后，6例CR, 3例PR, OR率64.3%；LD-HA组FLT3-ITD阳性8例，CR 3例，PR 3例，IA组FLT3-ITD阳性6例，CR 3例，两组OR率差异无统计学意义(P>0.05)。DNMT3A阳性4例，1个疗程后，CR 2例。c-kit阳性2例，1个疗程后，CR 1例，NR 1例。FLT3-TKD阳性2例，1个疗程后均达CR。全组中，NPM1、FLT3-ITD均阳性3例，NR 1例，CR 2例；CEBPα、FLT3-ITD均阳性1例，1个疗程后达PR；FLT3-ITD、DNMT3A均阳性1例，1个疗程后达NR; DNMT3A、NPM1均阳性1例，1个疗程后达CR; NPM1、FLT3-TKD均阳性1例，1个疗程后达CR; NPM1、FLT3-ITD及CEBPα均阳性2例，1例PR, 1例CR。

2.2　不良反应

2.2.1　总体化疗不良反应

血液学毒性方面，LD-HA组化疗过程中新发感染、出血的发生率低于IA组(P<0.05)，LD-HA组化疗后中性粒细胞恢复至0.5×10⁹/L时间短于IA组(P< 0.05)，两组化疗期间输注红细胞和血小板的量差异无统计学意义(P>0.05)；非血液学毒性方面，LD-HA组心脏毒性(包括心电图异常和临床症状、体征)、肝脏毒性发生率低于IA组(P<0.05)，两组胃肠道反应、皮疹发生率差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。LD-HA组中8周内无死亡患者，IA组死亡5例(3例低危组，1例中危组，1例高危组)，其中3例死于感染性休克，2例死于脑出血，IA组早期死亡率高于LD-HA组(P<0.05)(表3)。

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表3

急性髓系白血病不同诱导治疗方案相关不良反应

表3

急性髓系白血病不同诱导治疗方案相关不良反应

组别	例数	骨髓抑制(±s)			感染[例(％)]	出血[例(％)]	皮疹[例(％)]	胃肠道反应[例(％)]	心脏毒性[例(％)]	肝脏毒性[例(％)]	8周内死亡[例(％)]
组别	例数	中性粒细胞恢复时间(d)	红细胞输注量(U)	血小板输注量(治疗量)	感染[例(％)]	出血[例(％)]	皮疹[例(％)]	胃肠道反应[例(％)]	心脏毒性[例(％)]	肝脏毒性[例(％)]	8周内死亡[例(％)]
LD-HA组	52	8.30±0.70	10.33±1.06	6.50±0.74	14(26.9)	3 (5.8)	1 (1.9)	10(19.2)	1 (1.9)	2 (3.8)	0
IA组	49	15.23±0.66	10.34±0.89	5.43±0.08	36(73.5)	13(26.5)	5(11.1)	16(32.6)	14(28.6)	8(16.3)	5(11.1)
P值		0.000	0.994	0.260	0.000	0.006	0.105	0.172	0.000	0.047	0.024

注：LD-HA为低剂量高三尖杉酯碱＋阿糖胞苷；IA为伊达比星＋阿糖胞苷

2.2.2　不同危险度分层患者化疗不良反应比较

低危组：LD-HA组新发感染的发生率低于IA组，中性粒细胞恢复至0.5× 10⁹/L中位时间为(10.45±3.30)d，短于IA组的(14.94±5.30) d(P<0.05)，化疗期间输注红细胞和血小板的量差异无统计学意义(P>0.05)；胃肠道反应、皮疹、出血症状、肝功能异常、心脏毒性等的发生率差异无统计学意义(P> 0.05)。

中危组：LD-HA组化疗过程中出血发生率低于IA组，中性粒细胞恢复至0.5×10⁹/L中位时间为(7.33±4.83)d，短于IA组的(16.17±4.06)d，差异均有统计学意义(P<0.05)，化疗期间新发感染发生率、输注红细胞和血小板的量差异均无统计学意义(均P>0.05)；LD-HA组心脏毒性发生率低于IA组(P= 0.003)，胃肠道反应、皮疹、肝功能异常等的发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)。

高危组：LD-HA组新发感染的发生率低于IA组，中性粒细胞恢复至0.5×10⁹/L中位时间为(8.17±4.88)d，短于IA组的(14.73±4.88) d(P<0.05)，化疗期间出血发生率、输注红细胞和血小板的量差异无统计学意义(P>0.05)；胃肠道反应、皮疹、肝功能异常、心脏毒性等的发生率差异均无统计学意义(均P> 0.05)。

3　讨论

20世纪80年代我们在国内外率先报告了LD-HA方案治疗AML的疗效，并进一步对其作用机制进行了研究^[2]，高三尖杉酯碱具有促进白血病细胞凋亡、诱导白血病细胞分化、抑制肿瘤细胞增殖的作用^[3,4]，与蒽环类药物有类似的疗效，而且化疗相关的骨髓抑制和心脏毒性明显降低。已经证实蒽环类药物具有明显的心脏毒性^[5,6]，所以高三尖杉酯碱联合阿糖胞苷适用于高龄、高白细胞、基础疾病较多的患者。对于初诊时WBC较低的患者，化疗时可以联合G-CSF，不仅可以升高外周血WBC，而且可促使G₀期细胞向G₁期转变，增强高三尖杉酯碱和阿糖胞苷的抗白血病作用^[7]。有研究报道，老年AML患者应用LD-HA方案联合G-CSF诱导治疗，获得了75%的OR率(CR率60.7%，PR率14.3%)，并且发现中位OS时间与NPM1突变、FLT3-ITD突变、DNMT3A突变相关^[8]。

本研究回顾性分析101例初治AML患者，按首次诱导方案的不同分组，并依据2015 NCCN指南进行危险度分级，分别观察不同危险度分级之间的临床疗效和化疗相关不良反应。结果发现LD-HA组和IA组OR率有差异，而LD-HA组化疗过程新发感染的发生率、心脏毒性、中性粒细胞恢复至0.5×10⁹/L的中位时间均低于IA组，说明LD-HA方案较标准方案具有较高的缓解率、较低的不良反应。有研究报道，LD-HA联合G-CSF诱导治疗难治和复发AML，缓解率64.1%，与脂质体多柔比星和伊达比星相仿，粒细胞缺乏期(中性粒细胞<0.5×10⁹/L)的中位持续时间为7 d(2～21 d)，Plt<20×10⁹/L的中位持续时间为11 d(0～27 d)，58例(87%)发生2～4级感染，7例(10.4%)发生早期死亡^[9]，本研究结果与之类似。

由于部分首次未缓解患者并未进行再次诱导治疗，所以我们对首次诱导治疗疗效按不同危险度分层比较，发现LD-HA组中高危组的OR率高于IA组，而LD-HA组低危组的新发感染率、中危组的心脏毒性及出血症状发生率、高危组的新发感染率均低于IA组，且LD-HA的低、中、高危组的中性粒细胞恢复时间均短于IA组，提示LD-HA方案在高危组中疗效较好，且不良反应轻微。由于LD-HA组患者初诊时WBC较高、Hb较低，所以尽管LD-HA方案骨髓抑制作用轻微，但是输血量相比标准方案并无降低。对于高危组患者来说，使用LD-HA方案不仅缓解率高，而且化疗期间的感染发生率低、中性粒细胞恢复时间短，有利于降低感染相关死亡率，降低化疗风险，同时也可以减少住院时间，减少治疗费用。一项Ⅲ期临床试验入组326例老年高危AML患者，单用氯法拉滨组和氯法拉滨联合阿糖胞苷组分别获得了22.9% (CR率17.8%)和46.9%(CR率35.2%)的OR率，CR率和OR率均低于本研究LD-HA的高危组^[10]。

综上，我们认为LD-HA方案治疗AML安全有效，特别是对于高危组AML患者，应用LD-HA诱导治疗，缓解率高，化疗相关不良反应低，更有利于后期的巩固化疗以及造血干细胞移植。

利益冲突

无

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贡献者信息

李丹慧

710038　西安，第四军医大学唐都医院血液科

李国辉

710038　西安，第四军医大学唐都医院血液科

梁英民

710038　西安，第四军医大学唐都医院血液科

通信作者

梁英民

710038　西安，第四军医大学唐都医院血液科

Email：liangym@fmmu.edu.cn

关键词

小剂量HA方案; 白血病，髓样，急性; 危险度分层; 分子生物学; 细胞遗传学;

基金项目

国家自然科学基金（81100354）

利益冲突

利益冲突　无

历史

出版日期：2016-01-25

收稿日期：2015-07-31

本文编辑

李旭清

Original Article

Efficacy of low-dose cytarabine and harringtonine regimen as induction in different risk stratifications of acute myeloid leukemia

Danhui Li, Guohui Li, Yingmin Liang

Published 2016-01-25

Cite as J Leuk Lymphoma, 2016, 25(1): 57-60,64. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2016.01.016

Abstract

Objective

To explore the clinical efficacy of low-dose cytarabine and harringtonine (LD-HA) regimen in the induction therapy of acute myeloid leukemia (AML) except M₃.

Methods

52 AML patients who received LD-HA were analyzed retrospectively. The patients were graded according to molecular biological and cytogenetic risk degree. The clinical efficacy, toxicity of LD-HA and long-term survival followed-up were compared with those of idarubicin and cytarabine (IA) regimen in 49 patients.

Results

After one cycle, the overall remission (OR) rates of LD-HA group and IA group were 71.2% (37/52) [CR rate 50.0% (26/52), PR rate 21.2% (11/52)] and 53.1% (26/49) [CR rate 44.9% (22/49), PR rate 8.2% (4/49)], respectively, with no statistical significance of OR between the two groups (P= 0.068). OR rates were not statistically significant in either low-risk group or intermediate-risk group between LD-HA group and IA group (P> 0.05), but OR of high-risk group in LD-HA was much higher than that in IA group [100% (11/11) vs 66.7% (12/18), P <0.05]. Cardiac toxicity and bone marrow suppression in LD-HA group were much milder than those in IA group. The patients unfit for standard chemotherapy could tolerate to LD-HA regimen.

Conclusions

LD-HA regimen as induction for high risk AML patients can improve the OR rate, and reduce the side effects, which is beneficial for high-risk AML patients.

Key words:

Low dose HA regimen; Leukemia, myeloid, acute; Risk stratification; Molecular biology; Cytogenetics

Contributor Information

Danhui Li

Department of Hematology, Tangdu Hospital of the Fourth Military Medical University, Xi'an 710038, China

Guohui Li

Yingmin Liang

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