弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，具有高度异质性，识别高危患者尤为重要，如何更好地区分判断患者的预后成为第57届美国血液学会(ASH)年会的一大热点。国际预后指数(IPI)作为经典的预后积分系统，其地位不断受到挑战，有多种新的预后积分体系被提出；肿瘤微环境在淋巴瘤进展中起重要作用，其对预后的判断价值也受到越来越多的重视；PET-CT对DLBCL的预后价值在本届会议中也得到进一步肯定。
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弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是发病率最高的非霍奇金淋巴瘤(NHL)类型，具有高度的异质性，约60％患者经免疫化疗可达到治愈，然而，仍有30%～40％患者难治复发，并最终死亡。导致患者预后差异的机制尚未完全清楚，因此早期识别这类患者尤为重要。随着利妥昔单抗的问世，DLBCL治疗模式不断改变，以分子生物指标、肿瘤微环境、PET-CT等为代表的新型预后参数进一步完善了DLBCL的现有预后体系。现就2015年第57届美国血液学会(ASH)年会关于DLBCL预后进展进行概述。
国际预后指数(IPI)作为经典的预后指标被广为使用，然而在利妥昔单抗时代，IPI的预后价值不断受到挑战。大样本研究证实新的美国国立综合癌症网络(NCCN)-IPI能够更好地区分患者的危险度。然而来自西班牙的一组1 885例患者的临床资料比较了IPI与NCCN-IPI的预后价值发现，NCCN-IPI的确能够明显区分低危、低中危、中高危、高危患者的5年总生存(OS)率(P<0.001)，但IPI同样也可以明显区分(P<0.001)，NCCN-IPI对生存的预测并不优于IPI。Coutinho等回顾性分析了410例使用R-CHOP方案治疗的DLBCL患者，发现NCCN-IPI能很好地区分中高危和高危患者，而对于低危和低中危患者的区分价值有限。除NCCN-IPI外，该研究还分析了体质量指数、性别、肿瘤最大直径和β2微球蛋白(β2-MG)，其中大包块、β2-MG同样为独立预后因素，有可能在以后的研究中被计入预后积分系统中。
一项来自日本的研究提出了一个KPI预后模型。对323例患者进行多因素分析，乳酸脱氢酶(LDH)、体能状态、清蛋白水平及结外病变与OS显著相关。构建KPI预后模型包含4个预后指标，将患者分为4个危险度：3年OS率分别为96.4%、84.7%、63.8％和33.3%；无进展生存(PFS)率分别为84.4%、70.2%、53.4％和24.1%。KPI相较于R-IPI和NCCN-IPI能更好地区分高危险度患者。
另一项来自日本的大样本研究验证了他们提出的SIL预后指数。该预后指数仅包含3个预后因素：临床分期、可溶性白细胞介素2受体(sIL-2R)水平> 2 500 U/ml、LDH水平增高，0、1、2和3分的PFS率分别为86%、73%、63％和41% (P<0.000 1)，OS率分别为92%、87%、78％和52%(P<0.000 1)。
越来越多的证据表明，肿瘤微环境和宿主免疫在淋巴瘤进展中起重要作用。单核细胞计数作为肿瘤相关巨噬细胞标志，反映肿瘤微环境。淋巴细胞计数代表肿瘤浸润淋巴细胞情况，反映宿主的免疫力；中性粒细胞计数反映宿主对肿瘤的炎症反应情况。
淋巴细胞计数被认为代表宿主免疫力，并与较好的预后相关，而高单核细胞计数却代表较差的预后。Bento等以LMR作为预后指标，判断其对DLBCL的预后价值。以2.55为界，LMR≤2.55与美国东部肿瘤协作组(ECOG)>1 (P=0.019)、高LDH (P=0.025)、R-IPI>1 (P=0.043)、NCCN-IPI中高危(P=0.007)相关。中位随访73个月，PFS受LMR、R-IPI、B症状影响，而在多因素分析中，仅有LMR为PFS独立预后因素(P=0.006)。联合R-IPI和LMR作为预后积分(LMR-R-IPI)，比较LMR>2.55、R-IPI为非常好或好的患者与LMR≤2.55、R-IPI差的两组患者的6年PFS率(96％比59%，P=0.001)和OS率(87％比64%，P=0.031)，差异有统计学意义。该研究证明LMR-R-IPI对PFS和OS具有独立预后价值。另一项来自保加利亚的研究证明LMR与清蛋白水平为独立预后因素(P=0.011和P<0.001)，而加入这些变量可提高预后模型的预测能力。同样，一项美国的研究分析了LMR在二次打击淋巴瘤(DHL)、三次打击淋巴瘤(THL)中的预后价值，证实高LMR患者的PFS和OS仍明显好于低LMR患者(P<0.000 1和P< 0.003)。
意大利的一项研究发现，无论患者治疗方案是否含利妥昔单抗，高NLR均显示出不良预后。NLR简单易得，可作为简便的预后指标指导治疗。
来自中国的一项研究综合比较了各种炎症预后评分的预后价值，包括格拉斯哥预后评分(GPS)、IPI、预后营养指数(PNI)、NLR和血小板淋巴细胞计数比值(PLR)，发现GPS为最有力的预测患者生存的指标，尤其对于使用R-CHOP方案化疗的患者[OS：P=0.004；无事件生存(EFS)：P<0.001]。
Treg细胞在调节免疫功能方面起重要作用，FOXP3是Treg细胞的特异性标志，而最近研究发现，FOXP3阳性细胞具有表型和功能的异质性，FOXP3阳性细胞包括效应Treg细胞(eTreg细胞)、原始Treg细胞及非Treg细胞，eTreg细胞具有免疫抑制效应。一项日本的研究发现，有大量FOXP3阳性细胞(>52×102/cm2)浸润者的OS明显长于有较少FOXP3阳性细胞者(P=0.026 9)；相反，较多eTreg细胞(>18/cm2)者的PFS和OS短于较少eTreg细胞浸润的患者(P=0.034 2)。近期，靶向eTreg细胞的免疫治疗已被应用于实体瘤，该靶向治疗也有望成为DLBCL治疗的新策略。
myc、bcl-2高表达、bcl-6低表达被认为是DLBCL的不良预后因素，Botto等曾提出包含myc、bcl-2、bcl-6预后模型来预测患者生存。本次会议，Botto等扩大样本量，进一步证实此积分系统的价值。通过免疫组织化学分别以>40%、>40％和> 25％作为myc、bcl-2、bcl-6阳性界值，myc或bcl-2阳性分别积2分，bcl-6阴性积1分，按0～1分、2分、≥3分分为3组，5年PFS率分别为90%、62％和44%(P=0.003)，OS率分别为90%、76％和61%(P= 0.038)，该研究认为基于myc、bcl-2和bcl-6的预后积分系统是一项简便、可重复、有效的生存预测指标。
DHL和"双表达"淋巴瘤(DEL)对于自体造血干细胞移植(ASCT)的预后影响很少有研究。一项美国研究回顾性分析了进行挽救ASCT治疗的DLBCL患者，DEL与非DEL患者4年PFS率分别为37%、52% (P=0.001)，OS率分别为51%、69%(P= 0.005)；DHL与非DHL的患者4年PFS率分别为30%、42% (P=0.042)，OS率分别为40%、57%(P=0.026)。有效治疗DHL、DEL的策略仍需进一步探索。
伴有myc基因重排的患者预后较无重排患者差，而单打击淋巴瘤(SHL)即仅有myc基因重排而无bcl-2、bcl-6重排的预后尚有争议，此外，对于仅有myc基因扩增(amp)而无基因重排的预后研究仍较少。本次会议一项美国的研究针对DLBCL/B细胞淋巴瘤不能分类型(BCLU)患者中myc基因异常预后进行分析，与正常myc基因患者相比，SHL患者的PFS和OS显著缩短(P=0.043和P=0.038)，而amp与正常myc基因患者的生存无明显差异。DHL与SHL的预后也无明显差异。
一项来自澳大利亚的研究联合IPI与myc免疫组织化学法(IHC)提出一种积分系统，以myc IHC阳性或IPI中高危积1分，IPI高危积2分，该积分体系将患者分为4个明显危险层，5年OS率分别为94%、78%、45％和0(P<0.000 1)。由于IHC在各实验室的差异性较大，本地验证是十分有必要的。
尽管mum-1作为生发中心后标志，Hans分型仍然将CD10、mum-1双阳性(DP)归为生发中心B细胞(GCB)型，将CD10、mum-1和bcl-6三阴性(TN)归为非生发中心B细胞(non-GCB)型，关于DP与除DP以外的GCB亚型、TN与除TN以外的non-GCB之间的差异少有研究。我中心的一项研究发现，DP与non-GCB有相似的OS，而TN与GCB有相似的OS与PFS。因此DP与TN的存在有可能影响Hans分型的预后价值。
一项来自美国的研究表明，Ab29、PIK3C2G、PIM1基因拷贝数的异常及CD79B、DTX1、Ab3、Ab28的突变与生存显著相关，由于样本数量的限制，该研究还需更多样本加以证实。
一项美国的研究通过比较初诊患者与存在中枢复发DLBCL患者的DNA拷贝数发现，3号染色体上编码SIDT1、BTLA蛋白的基因出现扩增现象。SIDT1介导microRNA转运，BTLA修饰B细胞受体信号以及T细胞应答。研究证明，原发中枢DLBCL患者中BTLA高表达预后不佳；在ABC亚型中BTLA及SIDT1的表达明显高于GCB亚型(P<0.000 1)，且在ABC中高BTLA有预后不佳的趋势(P=0.059)。BTLA可能不仅是肿瘤侵袭性的一个标志，也可能成为治疗新靶点。
临床推荐使用PET-CT监测DLBCL的治疗效果，但中期PET的地位仍有争议。鉴于大多数研究为回顾性研究，一项来自中国的前瞻性研究探索中期PET-CT在使用R-CHOP方案患者中的预后价值以及最佳时机。203例患者在治疗前及每2个疗程R-CHOP治疗后接受PET-CT，无论使用视觉法还是Deauville 5分法进行评价，PET-2和PET-4阴性者的3年OS和PFS均好于阳性者。进一步研究发现，PET-2阴性与PET-4阴性者的长期缓解率、3年OS和PFS差异无统计学意义，而PET-4仍为阳性者预后最差。此外，PET-4的阳性预测值和阴性预测值均优于PET-2，因此推荐在4个周期后应用PET-CT进行中期评估。
由于较高的假阳性率，使得中期PET的价值受到限制。韩国的一项研究对比视觉法和半定量法分析中期PET-CT(ΔSUVmax)对患者预后的影响。以67.5％为ΔSUVmax的临界值，5年OS率分别为(75.6±3.8)%、(60.6±11.7)%(P=0.056)，5年PFS率分别为(77.9±3.7)％和(55.9±12.1)%(P=0.007)，而视觉分析法却不能预测疾病进展和远期结局。
骨髓累及是DLBCL的重要预后因素，近期研究者在为PET-CT是否能够取代骨髓检查激烈争论着。本次会议中，日本的研究者就PET-CT骨髓摄取及骨髓检查证实克隆性对预后价值进行了一项研究，结果显示，骨髓B细胞克隆、高IPI、结外累及更易发生于骨髓FDG摄取阳性的患者中，无论PET-CT有骨髓摄取还是PCR检测B细胞克隆性，均显示出较差的PFS，然而在多因素分析中，PET-CT的价值却有限。而在我中心一项研究中PET-CT检测骨髓浸润却显示出了重要的预后价值。在35例PET-CT检测的骨髓浸润(PET-BMI)患者中，32例为局部浸润，2例为弥漫性浸润。在多因素分析中，PET-BMI阳性患者的OS显著优于阴性患者(P=0.017)，而PFS仅在单因素分析中有意义。在这些患者中，骨髓的SUVmax>8.6与较高的IPI和较差的OS、PFS显著相关。在IPI为中危的69例患者中，PET-BMI阳性患者的PFS、OS较PET-BMI阴性患者差(P=0.009，P< 0.001)，因此认为这类患者应当被视为高危患者。
法国研究者分析了治疗前PET-CT的肿瘤代谢总量(TMTV0)与预后的相关性。结果显示，高TMTV0表现出明显侵袭性，5年PFS率、OS率明显低于低TMTV0患者(76％比43%，P=0.002; 78%比46%，P=0.004 7)。进一步研究发现，低TMTV0 GCB患者5年PFS、OS显著高于高TMTV0 GCB患者，相似的结果发生在ABC患者中。联合myc与TMTV0，将患者分成了3个危险度，myc阴性伴低TMTV0、myc阴性伴高TMTV0 (P=0.001)和myc阳性伴任意TMTV0值(P=0.000 5)。所以，联合分子和影像学特征能够更加精确区分患者，以便给予更加个体化的治疗。
Borate发现，在非洲裔美国人和高加索人种中，细胞起源的分布是一致的，然而在前者中，GCB与non-GCB的OS差异无统计学意义(P= 0.74)，而在后者中，GCB的预后明显好于non-GCB的患者(P< 0.001)。
一项研究旨在分析老年DLBCL患者在接受免疫化疗后的早期死亡的危险因素。早期死亡的风险与年龄>80岁、B症状、慢性肾脏疾病、较差体能状态、较早使用辅助步行器、早前的住院经历以及胃镜检查有关，而与性别、种族、分期、贫困状态、蒽环类药物的使用无关。通过识别早期死亡的高危因素采取适当预防措施，降低不良事件的发生率。
日本研究者提出一种预后模型指导老年患者的治疗。多因素COX回归分析显示年龄>75岁、清蛋白<37 g/L、卡尔森并发症指数≥3分、独立于IPI≥3分患者与较差的OS和PFS明显相关。综合上述4项危险因素，该预后系统可明显区别5个危险层，3年OS率分别为88%、79%、59%、38％和6%(P<0.000 1)。
DLBCL有明显异质性，早期识别不同高危患者并予以积极的治疗可使这类患者生存获益，并减少低危患者接受过度治疗．因此，早期判断患者的预后十分重要．本次ASH年会上提出了多种DLBCL的预后指标及预后评分系统，尤其以PET-CT、肿瘤微环境、分子生物学指标的预后价值最受关注．随着各项检测技术的进步，这些预后指标的加入将进一步丰富和完善现有DLBCL的预后体系。
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