探讨蟾酥注射液联合EOAP方案治疗中晚期非霍奇金淋巴瘤(NHL)的效果和安全性。
65例初治NHL患者按随机数字表法分为对照组和治疗组，两组均应用EOAP方案化疗(依托泊苷60 mg/m2，静脉滴注，第1天至第5天；长春新碱1.4 mg/m2(≤2.0 mg/d)，静脉滴注，第1天；阿糖胞苷60 mg/m2，1次/12 h，静脉滴注，第1天至第5天；泼尼松60 mg/m2，口服，第1天至第5天，21 d为1个周期)。治疗组在EOAP方案化疗的同时加用蟾酥注射液(20 ml蟾酥注射液加入5％葡萄糖溶液500 ml中，静脉滴注，1次/d，连用14 d)。2个周期后评价疗效。
治疗组总有效率为87.9 %(29/33)，对照组总有效率为81.3 %(26/32)，两组差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组生命质量改善明显优于对照组(P<0.05)。两组主要的不良反应均为骨髓抑制和胃肠道反应，治疗组骨髓抑制率低于对照组(P<0.05)。
蟾酥注射液联合EOAP方案治疗中晚期NHL与单用EOAP方案疗效相当，但可减轻化疗不良反应，改善患者的生命质量。
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非霍奇金淋巴瘤(NHL)约占淋巴瘤的80 %~90 %，大多患者在就诊时已属中晚期，联合化疗是主要治疗手段。CHOP方案是公认的中高度恶性NHL的初治标准化疗方案，但有部分患者无效或近期复发。我们应用EOAP方案治疗NHL取得较好疗效[1]，而化疗引起的不良反应较明显。为提高临床疗效，降低不良反应，我们在EOAP方案化疗基础上联合蟾酥注射液治疗NHL，现报道如下。
2005年1月至2013年12月我院收治的NHL初治患者65例，均经病理证实，Ann Arbor国际临床分期为Ⅲ~Ⅳ期，每一期均分A或B(B症状特指无原因的发热>38 ℃，连续3 d以上；盗汗；6个月内无原因的体质量下降10 %。A则仅指无上述B症状)。根据患者临床分期分层采用随机数字表法分为两组，即治疗组(33例)和对照组(32例)。两组患者临床资料的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。本研究通过医院伦理委员会批准，患者本人或被委托人在治疗知情同意书上签字。
蟾酥注射液联合EOAP方案(治疗组)及单纯EOAP方案(对照组)治疗中晚期非霍奇金淋巴瘤患者临床资料
蟾酥注射液联合EOAP方案(治疗组)及单纯EOAP方案(对照组)治疗中晚期非霍奇金淋巴瘤患者临床资料
| 组别 | 例数 | 年龄[岁， ±s] | 性别（例） | 分期（例） | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | ⅢA | ⅢB | ⅣA | |||
| 治疗组 | 33 | 49.79±8.29 | 26 | 7 | 21 | 9 | 3 |
| 对照组 | 32 | 49.75±8.51 | 25 | 7 | 22 | 8 | 2 |
| χ2值 | 0.180a | 0.004 | 0.267 | ||||
| P值 | 0.986 | 0.948 | 0.875 | ||||
注：a为t检验的t值
对照组单纯采用EOAP方案：依托泊苷60 mg/m2，静脉滴注，第1天至第5天；长春新碱1.4 mg/m2 (≤2 mg/d)，静脉滴注，第1天；阿糖胞苷60 mg/m2，1次/12 h，静脉滴注，第1天至第5天；泼尼松60 mg/m2，口服，第1天至第5天。治疗组在EOAP方案化疗的同时应用蟾酥注射液20 ml加入5％葡萄糖500 ml中，静脉滴注，第1天至第14天。21 d为1个周期，连用2个周期后评价疗效。所有病例化疗开始前3天开始服用硝苯地平30~60 mg/d，维生素B6 60 mg/d，直至化疗结束。化疗前30 min常规应用盐酸格拉司琼和(或)甲氧氯普安预防胃肠道反应。化疗过程中每3 d查血常规1次。出现Ⅱ级以上骨髓抑制时加用重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)。化疗前及化疗结束后行肝、肾功能以及心电图、胸部X线、腹部B型超声、CT扫描等检查。
按WHO实体瘤疗效评价标准[2]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)和进展(PD)，有效为CR+PR。不良反应根据WHO抗癌药物不良反应分级标准[2]，分为0~Ⅳ级。根据治疗前后Karnofsky评分评价患者生命质量，治疗后较治疗前增加≥20分为显著改善，增加≥10分而<20分为改善，增加或减少<10分为稳定，减少≥10分为减退。
应用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料以
±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
治疗组有效率为87.9 %，对照组为81.3%，两组差异无统计学意义(χ2=0.157, P=0.511)(表2)。
蟾酥注射液联合EOAP方案(治疗组)及单纯EOAP方案(对照组)治疗中晚期非霍奇金淋巴瘤近期效果比较[例(％)]
蟾酥注射液联合EOAP方案(治疗组)及单纯EOAP方案(对照组)治疗中晚期非霍奇金淋巴瘤近期效果比较[例(％)]
| 组别 | 例数 | CR | PR | NC | PD | 有效 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗组 | 33 | 22(66.7) | 7(21.2) | 3 (9.1) | 1 (3.0) | 29(87.9) |
| 对照组 | 32 | 20(62.5) | 6( 18.8) | 4( 12.5) | 2(6.2) | 26(81.3) |
注：CR为完全缓解；PR为部分缓解；NC为无变化；PD为进展
治疗组Karnofsky评分显著改善16例，改善12例，改善率84.8 %；对照组显著改善10例，改善9例，改善率59.4 %。两组改善率差异有统计学意义(χ2=5.27，P=0.028)。
两组不良反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应。治疗组白细胞下降包括Ⅳ级中性粒细胞下降发生率均低于对照组(P<0.05)，应用rhG-CSF后白细胞均能恢复正常；治疗组血小板下降发生率虽低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，无严重出血表现。其他不良反应有食欲减退、恶心呕吐、脱发，两组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)(表3)。两组均无明显肝、肾功能异常。
蟾酥注射液联合EOAP方案(治疗组)及单纯EOAP方案(对照组)治疗中晚期非霍奇金淋巴瘤不良反应比较[例(％)]
蟾酥注射液联合EOAP方案(治疗组)及单纯EOAP方案(对照组)治疗中晚期非霍奇金淋巴瘤不良反应比较[例(％)]
| 组别 | 例数 | 食欲减退 | 恶心、呕吐 | 脱发 | 白细胞下降 | Ⅳ级中性粒细胞下降 | 血小板下降 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗组 | 33 | 19(57.6) | 8( 24.2) | 6(18.2) | 19( 57.6) | 5( 15.2) | 5(15.2) |
| 对照组 | 32 | 17(53.1 ) | 9( 28.1 ) | 5(15.6) | 27( 84.3) | 13 ( 40.6) | 8 ( 25.0) |
| χ2值 | 0.13 | 0.13 | 0.08 | 5.64 | 5.27 | 0.99 | |
| P值 | 0.805 | 0.783 | 1.000 | 0.028 | 0.028 | 0.367 |
淋巴瘤是血液系统常见的恶性肿瘤，我国80 %以上的淋巴瘤患者是NHL。NHL是一大类起源于淋巴细胞不同分化阶段的恶性肿瘤，具有很强的异质性，近年来总体发病率和病死率有上升趋势[3,4,5]。NHL呈全身性播散侵犯，病情进展快。中晚期NHL的主要治疗手段为化疗，CHOP方案是治疗NHL的经典化疗方案[6]。化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，对正常细胞也具有杀伤作用，易导致患者免疫力降低，生命质量下降。
依托泊苷是一种半合成的鬼臼毒衍生物，属细胞周期特异性药物，通过阻断DNA拓扑异构酶Ⅱ的活性，导致DNA断裂，同时影响DNA的修复，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于晚S期或早G2期，是一种具有抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡双重抗肿瘤作用的药物，其单药对淋巴瘤有效率可达36 %[6]。泼尼松能诱导淋巴细胞凋亡，具有细胞毒作用，可直接杀伤肿瘤细胞，与其他细胞毒类药物合用时对肿瘤细胞合成抑制增强，并能促进蛋白质分解而使细胞毒类药物的疗效提高。依托泊苷与泼尼松的联合在恶性淋巴瘤的治疗中占有重要地位[7]。阿糖胞苷为抗代谢药，为细胞周期特异性药物，主要作用于S期细胞；另外该药还可以与三磷酸脱氧胞苷竞争抑制DNA多聚酶、干扰DNA的合成并可抑制核苷酸还原酶活性[8]。张晓燕等[9]应用依托泊苷联合CHOP方案(E-CHOP方案)治疗28例中高度恶性NHL, CR率为68 %，PR率为17%，总有效率为85 %。杨秋敏等[7]以依托泊苷联合泼尼松治疗老年人非特异性外周T细胞淋巴瘤12例，CR 3例，PR 5例，有效率为66.67 %。彭春芳等[6]以依托泊苷联合异环磷酰胺、长春地辛、地塞米松组成的IEVD方案治疗复发和难治NHL患者32例，CR 10例(31.2%)，不确定的CR(CRu) 2例(6.3 %)，PR 9例(28.1 %)，总有效率65.6 %。庞华等[8]以阿糖胞苷联合卡莫司汀、吡柔比星、长春新碱、地塞米松治疗Ⅳ期NHL患者22例，CR 5例(22.7 %)，PR 10例(45.5 %)，总有效率达68.2 %。王春森等[10]以阿糖胞苷联合奥沙利铂及地塞米松组成的OAD方案治疗难治性或复发性NHL 21例，15例复发病例中CR 7例，PR 3例。6例难治性病例中CR 2例，PR 1例。2例难治性套细胞淋巴瘤经该方案治疗后均达到CR，该方案的近期疗效较好。依托泊苷、阿糖胞苷已广泛应用于中高度恶性NHL、难治性或复发性NHL的治疗，我们应用依托泊苷、阿糖胞苷联合长春新碱、泼尼松组成的EOAP方案治疗NHL亦取得较理想的疗效，CR率62.5%，PR率18.8 %，总有效率为81.3 % ；Karnofsky评分改善率为59.4 %。而化疗引起的不良反应较明显，骨髓抑制是主要的不良反应，白细胞下降发生率为84.3 %，其中Ⅳ度中性粒细胞下降发生率为40.6%，应用rhG-CSF后白细胞均能恢复正常；血小板下降发生率为25.0 %，无严重出血表现。
蟾酥注射液能直接抑制肿瘤的生长，体外可抑制淋巴瘤U937细胞增殖，并诱导其凋亡，诱导凋亡可能是蟾酥注射液抑制淋巴瘤细胞增殖的机制[11]。随着作用时间的延长，蟾酥注射液诱导肿瘤细胞凋亡的数量增加，即呈时间效应关系[12]。蟾酥中含有多种高效的抗肿瘤活性成分，其中脂蟾毒配基、蟾毒灵和华蟾毒配基类化合物被认为是蟾酥抗肿瘤作用的主要活性成分。蟾酥不同活性成分发挥抗肿瘤作用具有多靶点的特征[13]。有观点认为，细胞膜上Na+-K+-ATPase是蟾毒灵、脂蟾毒配基、华蟾毒精等蟾酥活性成分发挥抗肿瘤作用的主要靶点，通过特异性抑制Na+-K+-ATPase，启动下游一系列相关的信号通路蛋白的活化，最终导致肿瘤细胞凋亡、分化、细胞周期阻滞及抑制肿瘤血管生成[14]。总之，蟾酥具有确切的抗肿瘤活性，能够诱导肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞的分化，还有逆转耐药性、抑制肿瘤血管形成及增强免疫的作用[15]。我们应用蟾酥注射液联合EOAP方案治疗NHL，总有效率为87.9%，疗效略高于单用EOAP方案者，但差异无统计学意义(P=0.511)；生命质量改善情况明显优于单用EOAP方案化疗者(P=0.028)。骨髓抑制程度明显减轻，白细胞下降发生率低于单用EOAP方案化疗者(P= 0.028)，其中Ⅳ级中性粒细胞下降发生率低于单用EOAP方案化疗者(P=0.028)。蟾酥有提高机体免疫力，升高白细胞等作用[16]，减少了骨髓抑制的发生，提高了患者对化疗的耐受性，从而改善了患者生命质量。
无
