探讨沙利度胺联合R-CHOP方案一线治疗年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的疗效及安全性。
经病理学确诊的CD20+的DLBCL患者60例，男性34例，女性26例，中位年龄48岁(18~60岁)，年龄调整国际预后指数(aaIPI)≥2分，随机分为2组，每组30例。A组采用沙利度胺联合R-CHOP方案治疗，标准R-CHOP：利妥昔单抗375 mg/m2第0天，长春新碱1.4 mg/m2第1天，多柔比星50 mg/m2第1天，环磷酰胺75 mg/m2第1天，泼尼松60 mg/d第1天至第5天，21 d为1个周期，共6个周期，并给予阿司匹林预防血栓形成，高凝血状态患者给予低分子肝素钙预防血栓。沙利度胺150 mg, 1次/d，口服，持续6个月；B组采用标准剂量R-CHOP方案治疗，21 d为1个周期，共6个周期。
A、B两组完全缓解(CR)率分别为77 %(23/30)与57 %(17/30)，无事件生存(EFS)率分别为81％与67%，无进展生存(PFS)率分别为87％与73%，差异均有统计学意义(均P<0.05)，两组Ⅲ级以上粒细胞减少分别为12例与8例，均无毒性相关死亡。
沙利度胺联合R-CHOP一线治疗年轻DLBCL可明显提高患者CR率，且安全性好，可改善患者生命质量，值得临床研究。
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约40％的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)尤其年轻高危组患者，经R-CHOP方案一线免疫化疗后会复发，尽管大多数复发患者通过高剂量解救治疗可控制疾病，但无病生存期短。标准R-CHOP21方案主要是根据老年患者的临床研究得到的数据，对于年轻高危患者的合理化疗方案，尚无标准治疗方案。利妥昔单抗(商品名：美罗华)联合不同机制的化疗药物明显提高DLBCL患者的疗效。在临床实践中，沙利度胺治疗复发难治性B细胞淋巴瘤显示出较好的疗效，在初治的侵袭性B细胞淋巴瘤中作用少有报道，我们开展沙利度胺联合R-CHOP方案一线治疗年轻高危DLBCL的临床研究，期待能够提高疗效。
本研究对我院2006年1月至2012年1月收治的DLBCL患者进行前瞻性研究，入组患者均为病理学确诊的CD20+ DLBCL，有客观可测量病灶[B型超声、CT、磁共振成像(MRI)检查病灶]直径≥1 cm，体格检查病灶直径≥2 cm。年龄调整国际预后指数(aaIPI)≥2，ECOG评分0~2分，无严重心功能障碍及严重心脏病史，均为初治病例，入组前心肾肝功能正常，血常规指标在正常范围，心功能左室射血分数≥50 %，依从性好，能配合治疗与随访。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书，共入组60例患者，其中男性34例，女性26例，中位年龄48岁(18~60岁)。
60例患者按抽签法随机分为两组，每组30例，A组给予标准剂量R-CHOP联合沙利度胺方案化疗：利妥昔单抗375 mg/m2第0天，长春新碱1.4 mg/m2第1天，多柔比星50 mg/m2第1天，环磷酰胺75 mg/m2第1天，静脉滴注，泼尼松60 mg/d第1天至第5天口服，并给予阿司匹林预防血栓形成，高凝血状态患者给予低分子肝素钙预防血栓，21 d为1个周期，共6个周期。沙利度胺150 mg, 1次/d，口服，持续6个月。B组给予标准R-CHOP方案(同A组)治疗，21 d为1个周期，共6个周期。所有患者给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)从化疗后第2天开始预防粒细胞下降。
疗效按WHO疗效标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，CR+PR为有效(RR)，CR+PR+ SD为疾病控制(DCR)。统计无事件生存(EFS)率、无进展生存(PFS)率、总生存(OS)等。不良反应按照WHO抗肿瘤药物毒性分级标准(0~Ⅳ级)进行评价。随访至2012年1月。随访时间36~43个月，中位随访时间38.7个月。
数据分析采用SPSS 11.0统计软件，组间率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，总体生存率采用Kaplan-Meier和Log-rank分析，不良反应比较采用Willoxon (Mann-whitney)秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
两组患者年龄、性别、ECOG评分、Ann arbor分期、IPI评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性(表1)。
不同方案一线治疗两组年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤患者一般资料比较
不同方案一线治疗两组年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤患者一般资料比较
| 项目 | T-R-CHOP方案 | R-CHOP方案 | |
|---|---|---|---|
| 年龄[岁，中位（范围）] | 48 (18～60) | 48(18～60) | |
| 性别[例（％)] | |||
| 男 | 18(60) | 17(57) | |
| 女 | 12(40) | 13(43) | |
| ECOG评分[例（％)] | |||
| 0 | 8(27) | 7(23) | |
| 1 | 12(40) | 12(40) | |
| 2 | 10(33) | 11(37) | |
| 3 | 0 | 0 | |
| Ann arbor分期[例（％)] | |||
| Ⅱ | 6(20) | 7(23) | |
| Ⅲ | 21 (70) | 21 (70) | |
| Ⅳ | 3(10) | 2 (7) | |
| aaIPI评分[例（％)] | |||
| 2 | 17(57) | 17(57) | |
| 3 | 13(43) | 13 (43) | |
注：aaIPI为年龄调整国际预后指数；T-R-CHOP为沙利度胺联合R-CHOP方案
近期疗效分析，A、B两组CR率分别为76％与56 %，P<0.01 ，DCR率分别为100％与90%，差异有统计学意义(P< 0.05)；两组ORR、DCR相比差异均无统计学意义(均P>0.05)(表2)。
不同方案一线治疗两组年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤疗效比较
不同方案一线治疗两组年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤疗效比较
| 方案 | RR[例（％)] | CR[例（％)] | DCR[例（％)] | EFS(%) | PFS(%) | 3年OS(%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| T-R-CHOP | 27 (90) | 23 (77) | 30 (100) | 81 | 87 | 86 |
| R-CHOP | 26( 87) | 17(57) | 27 ( 90) | 67 | 73 | 72 |
| P值 | >0.05 | <0.05 | > 0.05 | <0.05 | < 0.05 | >0.05 |
注：T-R-CHOP为沙利度胺联合R-CHOP方案；RR为有效；CR为完全缓解；DCR为疾病控制；EFS为无事件生存；PFS为无进展生存；OS为总生存
两组均无治疗相关死亡，A组非血液学毒性发生率稍高于B组。Ⅲ、Ⅳ级血液学毒性有：中性粒细胞减少，A、B两组分别为12例与8例，中性粒细胞减少性发热期短，仅1例患者需住院治疗。血小板减少分别为6例与2例，但无合并出血，只有5例因血小板减少延期治疗。A组3例2个周期后因Ⅲ级皮肤感染与治疗无关，1例患者乘坐长途车后发生深静脉血栓，延迟治疗1周。2例患者分别延迟8 d和10 d(其中1例因非治疗相关性胸痛)，1例患者因不愿服用阿司匹林而中断治疗。两组4例患者发生感觉神经毒性，其中1例患者因感觉和运动神经毒性治疗中断，停用长春新碱，继续沙利度胺治疗后，未再出现神经毒性．两组不良反应相似(表3)。
不同方案一线治疗两组年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤与治疗相关的Ⅲ、Ⅳ级不良反应比较(例)
不同方案一线治疗两组年轻高危弥漫大B细胞淋巴瘤与治疗相关的Ⅲ、Ⅳ级不良反应比较(例)
| 不良反应 | Ⅲ级 | Ⅳ级 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| T-R-CHOP方案 | R-CHOP方案 | T-R-CHOP方案 | R-CHOP方案 | ||
| 血液学毒性 | |||||
| 贫血 | 11 | 4 | 2 | 1 | |
| 中性粒细胞下降 | 12 | 8 | 0 | 0 | |
| 血小板减少 | 6 | 2 | 1 | 0 | |
| 感染发生/ | |||||
| 粒细胞减少性发热 | 1 | 1 | 0 | 0 | |
| 尿路感染 | 1 | 1 | 0 | 0 | |
| 肺感染 | 1 | 1 | 0 | 0 | |
| 皮肤感染 | 1 | 1 | 0 | 0 | |
| 神经毒性 | |||||
| 外周运动神经损伤 | 2 | 1 | 0 | 0 | |
| 外周感觉神经损伤 | 2 | 2 | 0 | 0 | |
| 乏力 | 2 | 2 | 0 | 0 | |
| 静脉血栓 | 1 | 0 | 0 | 0 | |
| 脱水 | 1 | 1 | 0 | 0 | |
注：T-R-CHOP为沙利度胺联合R-CHOP方案
A、B两组EFS率分别为81％与67%，差异有统计学意义(P<0.05)，PFS分别为87％与73％差异有统计学意义(P< 0.05)，3年OS率分别为85％与72%，差异无统计学意义(P> 0.05)(表2)。
迄今为止，国际上对于年轻高危DLBCL没有十分有效的治疗方案，尤其对于IPI评分≥2分的患者。传统标准方案R-CHOP21方案主要是根据老年患者的临床研究得到的数据[1]。对于年轻高危DLBCL患者的标准化疗方案，目前仍有很大争议，成为研究热点[2]。
近几年研究认为肿瘤细胞形成与发展受到肿瘤内外环境的调控[3]，血管内皮细胞在肿瘤分泌细胞因子刺激下异常增殖、迁移，并参与形成异常新生血管，从而促进肿瘤生长及浸润。抗血管及免疫调节药物沙利度胺在恶性血液病的治疗中起作用，其机制可能为通过抑制血管内皮生长因子而抑制血管生成，控制肿瘤生长，并可改变多种细胞因子，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)浓度，而调整信号转导通路，活化T细胞及自然杀伤(NK)细胞，并增加NK细胞数量，从而改变肿瘤所处的微环境，发挥抗肿瘤作用[4]。已有多项研究证实，单药应用沙利度胺治疗复发难治淋巴瘤效果不佳，但联合用药在复发难治套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小B细胞淋巴瘤有一定增加疗效的作用[5]。国外学者Nowakski等[6]也报道了老年复发难治性DLBCL患者联合应用雷利度胺及利妥昔单抗取得ORR达35 %、CR达8％的疗效。
有研究表明，利妥昔单抗等靶向治疗可影响肿瘤细胞生长、增殖及凋亡信号通路，有效阻滞肿瘤细胞生长、增殖及凋亡作用[7]。与沙利度胺有协同作用，阻止肿瘤增长，抗血管生成及免疫调节作用，随着对内外环境与肿瘤发生、发展和侵袭的调控机制的研究不断深入，控制肿瘤生长更加有效，改变调控肿瘤微环境，使肿瘤细胞诱导转归为正常细胞[8]。
沙利度胺与雷利度胺同属于免疫抑制剂类药物，能抑制血管增生的药物，可用于多发性骨髓瘤和淋巴瘤的治疗[9,10]。林桐榆等[11]临床上对于多次复发的高危DLBCL患者化疗有效后给予沙利度胺治疗，部分获得长期CR状态。
本研究用沙利度胺联合R-CHOP方案治疗年轻高危DLBCL与R-CHOP对比，结果显示R-CHOP联合了沙利度胺方案无论有效率还是生存率均优于R-CHOP，而且不良反应没有增加，由此可见沙利度胺联合R-CHOP方案是提高年轻高危DLBCL患者疗效的方案之一，值得临床进一步研究与应用。
无
