急性髓系白血病（AML）是最常见的血液系统恶性肿瘤之一，预后较差。老年患者因存在高龄、合并疾病、不良染色体核型、骨髓增生异常综合征（MDS）转化等不利因素，预后更差^[1]。Kantarjian等^[2]研究显示446例老年AML患者接受强化疗的完全缓解率为45 %，4周和8周死亡率分别为26％和36%，中位生存期仅为4.6个月，1年生存率为28%。因此，寻找新的治疗方案对老年AML患者具有十分重要的意义。DNA甲基化是白血病最常见的表观遗传学改变，异常的DNA甲基化导致调控细胞生长、分化和凋亡的重要基因（抑癌基因）失活，引起白血病的发生、发展。由于这是一种可逆的基因修饰过程，故可通过去甲基化处理恢复基因的正常表达，从而达到防治肿瘤的目的^[3,4]。去甲基化药物阿扎胞苷可作为老年AML患者的治疗选择，国外的Ⅱ、Ⅲ期临床试验显示其治疗老年人AML安全有效^{[1,5,6,7,8,9]}，目前国内仅有3例报道^[10]，现就阿扎胞苷治疗老年人AML的疗效与安全性进行综述。

阿扎胞苷又称5-氮杂胞苷，为胞苷的5-氮杂类似物，属于一种去甲基化药物，最早由Piskala和Sorm于1964年合成^[3,11]。去甲基化药物主要通过以下两种机制使失活的基因（抑癌基因）重新表达：（1）整合到RNA上，影响蛋白质合成；（2）整合到DNA上，阻碍DNA甲基转移酶发挥作用^[3,4]。美国食品与药品监督管理局（FDA）已于2004年批准阿扎胞苷用于治疗MDS，欧洲药品管理局于2008年批准阿扎胞苷用于治疗高危MDS以及AML（骨髓原始细胞20%～30 %）^[4]。

Marcucci等^[12]比较了阿扎胞苷75 mg/m²皮下注射或经静脉滴注给药的生物利用度，结果表明皮下注射给药的绝对生物利用度为89 %（70%～112%），皮下注射和静脉滴注的中位半衰期分别为（0.36±0.02）h和（0.69±0.14) h。国外常见的给药方式为连续给药7 d, 28 d为1个疗程，至少应用4~ 6个疗程。用药期间需观察患者一般状态、基本生命体征、消化道症状、注射部位情况、肝肾功能等。

Ahmed等^[13]报道强化疗治疗复发、难治AML（≥60岁）的有效率[完全缓解（CR）+血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）]为33 %，中位总生存（OS）时间5.2个月，1年生存率为23.7%。国外文献报道阿扎胞苷治疗复发、难治老年人AML的有效率为17%～33%，中位持续反应时间5~ 11.9个月，中位OS时间为7~ 9个月^[6,8,9]，1年生存率为28.9 %^[8]。国内共报道3例，1例达CR，持续缓解20个月，但复发后再次应用无效；1例仅有血小板改善；1例无效，疾病进展^[10]。尽管阿扎胞苷对于复发、难治AML的有效率与强化疗相当，但OS明显优于后者，故阿扎胞苷可用于治疗复发、难治的老年人AML。

最近国外研究报道阿扎胞苷一线治疗老年人AML的中位OS为10~ 12个月，优于传统治疗，表明阿扎胞苷可用于老年人AML的一线治疗^[1,2,3,4,5]。Dombret等^[1]开展的一项国际Ⅲ期随机临床研究比较了阿扎胞苷与常规治疗方案（小剂量阿糖胞苷、强化疗及最佳支持治疗）对新诊断老年（≥65岁）AML患者（骨髓原始细胞>30%）的疗效，阿扎胞苷组与常规治疗组的有效率（CR+CRi）分别为27.8％与25.1 %，中位OS分别为10.4个月和6.5个月，1年生存率分别为46.5％及34.2%。尽管两组的有效率差异无统计学意义，但阿扎胞苷组中位生存期及1年生存率明显高于后者。Delia等^[5]报道阿扎胞苷一线治疗90例初治老年人AML （>65岁）的总体有效率[CR+CRi+部分缓解（PR）＋血液学改善（HI）]为63 %，CR+CRi率为21 %，总体中位OS为12个月，有效组与无效组的中位OS分别为23个月和6个月。

Maurillo等^[6]报道86％的患者在应用阿扎胞苷4~ 6个疗程后可观察到疗效，14％患者在第8个疗程后可观察到疗效。Delia等^[5]研究显示阿扎胞苷治疗的中位反应时间为4个月，即使起始治疗无效，也应至少给予4个疗程治疗后再观察疗效。Pleyer等^[7]报道在应用阿扎胞苷3、4、5个周期后治疗有效率分别为44 %、77％及87%，并指出应至少观察至10个周期以后。研究建议阿扎胞苷应给予4个周期甚至更多的疗程，而既往疗效评价标准认为只有取得CR或PR时方为治疗有效，仅出现HI则认为无效，Pleyer等^[7]指出HI也属于治疗有效，应继续接受阿扎胞苷治疗，直到出现疾病临床进展（重新出现输血依赖及一般状态急剧恶化），或不可耐受的不良反应，或患者不同意继续使用该药。

影响阿扎胞苷治疗老年人AML预后的因素包括既往是否接受治疗、原发或继发AML、染色体核型、骨髓原始细胞数、外周血白细胞数及美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分等。Maurillo等^[6]报道初治AML组与既往治疗组接受阿扎胞苷治疗的有效率分别为48％与19 %，中位OS分别为9个月和7个月，表明初治AML患者更容易获得缓解及较长的生存期。国外文献报道阿扎胞苷治疗效果与白血病是原发或继发的关系是有争议的，Miesner等^[14]报道阿扎胞苷治疗MDS或MDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN）转化的白血病与原发AML相比，无事件生存（EFS）（12.7个月比16.6个月）与OS均较短。Maurillo等^[6]研究显示原发与继发AML的阿扎胞苷治疗有效率分别为40％和15%，而Delia等^[5]研究显示有效率与原发或继发白血病无关。Maurillo等^[6]报道正常与异常核型的初治AML患者用阿扎胞苷治疗的有效率分别为77％和37 %；Pleyer等^[7]报道不良核型与其他核型患者的OS分别为5.1个月和10.5个月，表明阿扎胞苷疗效与核型有关。骨髓原始细胞数（≤30 %比>30%）与OS无明显关系^[5,6,7]。Maurillo等^[6]研究显示患者初诊时外周血白细胞计数≤10×10⁹/L与>10×10⁹/L的阿扎胞苷治疗有效率分别为45％和10%，而另有研究显示阿扎胞苷有效率与初诊时外周血白细胞数无关^[5,7]。Delia等^[5]报道患者ECOG评分<2分与≥2分时阿扎胞苷有效率分别为66％和34 %。Thepot等^[15]用阿扎胞苷治疗7例原发性骨髓纤维化转化为白血病的患者，结果1例CR, 1例PR, 2例HI，中位OS为8个月。

阿扎胞苷的血液学毒性为骨髓抑制导致的感染、出血、贫血，3~ 4级骨髓抑制的发生率为27%～31 %，且毒性随疗程增加而减少，粒细胞缺乏期发热的发生率为11 %～21 %，有明确感染的发生率为12%～63.2%，且既往接受治疗患者的感染发生率明显高于初治患者（71％比28 %）。非血液学毒性有乏力、注射部位皮肤刺激症状、消化道症状、疼痛等^[1,5,6,7]。表明阿扎胞苷安全性高，老年患者耐受性好。

国外临床研究提示阿扎胞苷治疗老年人AML可取得较好疗效，其对于身体状况差、不能耐受标准化疗的老年患者可能是一种安全、有效的治疗手段，我们期待阿扎胞苷在国内早日上市。