儿童成熟NK细胞白血病(natural killer cell leukemia， NKCL)是儿童罕见的一种白血病，文献报道较少，伴肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)者国内外鲜见报道。现将我们治疗的1例报道如下。

患儿，男性，11岁，因肝脾大2年余、发热10 d，于2014年2月18日入我院。患儿2011年7月2日因发热20 d住院。当时口唇无紫绀，双侧扁桃体Ⅱ度肿大，右侧可见脓点，心肺无异常，肝肋缘下2.0 cm，质软，脾肋缘下2.0 cm，质软。血常规：白细胞计数(WBC) 7.9×10⁹/L，淋巴细胞0.68，血红蛋白(Hb) 121 g/L，血小板计数(Plt) 135×10⁹/L，B型超声见肝肋缘下2.0 cm，脾肋缘下3.4 cm。肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)50 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST) 56 U/L，乳酸脱氢酶(LDH) 322 U/L。T细胞亚群：CD3⁺ 18.23 %、CD4⁺ 11.6 %，CD8⁺ 6.02 %。骨髓增生活跃，粒系细胞占0.536，红系细胞占0.244，粒系细胞∶红系细胞＝2.20∶1，粒系、红系增生活跃，淋巴细胞比值、形态无异常，全片见巨核细胞414个，未见异常细胞。诊断为化脓性扁桃体炎，免疫功能低下。经抗感染、激素等治疗，体温正常，肝功能正常，脾脏仍大。出院后正常上学，无口唇紫绀，和同龄儿童玩耍、跑步未见落后现象。

2013年10月14日因活动后易劳累、饱食后腹胀就医，发现口唇紫绀，肝脾大，肝功能异常。先后辗转数家医院，曾诊断为慢性活动性EB病毒(EBV)感染、侵袭性NK细胞白血病、低氧血症等，为进一步诊治来我院。既往史、个人史及家族史无特殊。查体：体温38.5 ℃，呼吸20次/min，口唇轻度紫绀，皮肤黏膜无黄染，颈部、腋窝及腹股沟处可触及淋巴结如黄豆大小，无触痛。胸骨无压痛。心率96次/min，律齐，两肺呼吸音粗，肝肋缘下4.0 cm，质中等，有触痛，脾肋缘下7.0 cm，质硬，有触痛。十指甲床发暗，甲床远端轻度紫绀。血常规：WBC 5.3×10⁹/L，淋巴细胞0.85, Hb 120 g/L，Plt 115×10⁹/L，大颗粒淋巴细胞0.64，外周血成熟NK细胞为3.1×10⁹/L。肝功能： ALT 508 U/L，AST 488 U/L，总胆红素25.7 μmol/L，直接胆红素12.2 μmol/L，LDH 478 U/L，γ谷氨酰基转移酶212 U/L，腺苷脱氨酶148 U/L。肾功能正常。胸部CT无异常。腹部彩色超声示肝肋缘下4.5 cm，剑突下5.1 cm可见肝脏弥漫性损害，脾肋缘下7.0 cm，脾脏血窦开放，门静脉直径1.2 cm，门脉主干内可见双向血流。肝病理见间质轻至中度淋巴细胞浸润，多数肝窦内可见小串淋巴细胞浸润，EBV编码的小RNA(EBER)阳性，病理诊断为EBV感染伴乙型肝炎。骨髓增生活跃，粒系成熟分叶阶段细胞构成比减低，红系比值明显增高，巨核细胞和血小板不少，淋巴细胞比值减低，大颗粒淋巴细胞占0.08。T细胞亚群：CD3⁺ 23.59 %、CD4⁺ 10.56 %、CD8⁺ 12.92 %。骨髓细胞免疫表型：CD2⁺、cCD3^-、CD3ε⁺、CD7⁺、CD16⁺、CD56⁺、CD94^+dim、CD52^+dim、CD4^-、CD5^-、CD8^-、CD19^-、 CD57^-、CD161^-、CD158a/h^-、CD158b^-、CD158e^-、Ki-67^-，此类细胞占骨髓有核细胞27.28 %；外周血细胞免疫表型：CD2⁺、 cCD3^-、CD7^+dim、CD16⁺、CD56⁺、CD94⁺、CD52^+dim、CD4^-、CD5^-、 CD8^-、CD10^-、CD19^-、CD57^-、CD117^-、CD161^-、CD158a/h^-、 CD158b^-、CD158e^-、Ki-67^-，此类细胞占外周血有核细胞的57.31 %，胞质颗粒酶B、穿孔素阳性；骨髓单个核细胞TCRα、TCRβ、TCRγ及TCRδ克隆性基因重排阴性。染色体核型分析：46, XY, dup(1)(q25q42)[12]/46, XY[48]。常染色体DNA序列测定到LYST基因编码序列发生c.8368A>C/p.K2790G杂合型突变(赖氨酸突变为甘氨酸)。肺灌注显像：肺首次通过显像提示分流率15.2 %。多次心脏超声心动图示，心脏结构与功能未见明显异常。红细胞腺苷脱氨酶8.29 U/mg Hb，相对酶活力431 %(正常值43 %～135 %)。动脉血气分析：pH值7.45，动脉血氧分压(PaO₂)55 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，动脉血二氧化碳分压(PaCO₂)34 mmHg，血氧饱和度90 %。肺功能检查为轻度限制性肺通气功能障碍，肺总弥散量重度减少。抗EBV早期抗原抗体阳性，抗EBV-CA IgG阳性，血浆EBV-DNA 1.73×10⁸拷贝/ml。诊断：成熟NKCL，HPS，慢性活动性EBV感染。治疗经过：由于该患儿有低氧血症，不适于异基因造血干细胞移植，在保肝、抗病毒及支持疗法下，先后采用依托泊苷、阿糖胞苷、柔红霉素、异环磷酰胺、地塞米松、长春新碱及氟达拉滨等治疗，骨髓NK细胞为有核细胞的9.1 %，外周血NK细胞占有核细胞26.6 %。肝肋缘下刚触及，脾肋缘下4.0 cm，质软，ALT 60 U/L，AST 59 U/L，平卧位脉搏血氧饱和度74 %～76 %，立位脉搏血氧饱和度62 %～63 %，低流量吸氧使低氧血症改善，WBC仍低。2014年9月18日WBC 1.7 × 10⁹/L，淋巴细胞0.40, Hb 118 g/L，Plt 113×10⁹/L，家长要求出院观察。

儿童成熟NKCL罕见，国内外儿童NKCL资料有限，国内迄今报道14岁以下儿童NKCL共7例。Hashii^[1]于2011年收集世界各国19岁以下青少年和儿童NKCL 19例，其中14岁以下儿童仅10例。此病命名分类比较混乱，早年称之为NK细胞型大颗粒淋巴细胞白血病。2008年世界卫生组织(WHO)将成熟NKCL分为侵袭性NKCL(ANKL)、结外NK/T细胞淋巴瘤及慢性NK细胞淋巴增殖性疾病(chronic natural killer cell lymphocytosis, CNKL)，后者为暂定疾病。本例患儿细胞免疫功能低下，入院前2年感染了EBV，虽经治疗退热，但仍肝脾大，外周血淋巴细胞占优势，持续1年余，出现消化道症状后发现外周血及骨髓中成熟NK细胞增多，外周血NK细胞占有核细胞0.573 1，根据其临床表现、细胞免疫表型、细胞形态、细胞遗传学及分子遗传学特征，符合成熟NKCL的诊断^[2,3]。本例患儿临床病情进展缓慢，白血病细胞为成熟NK细胞，未见骨髓浸润，持续肝脾大，参照淋巴细胞白血病的传统分类，诊断为EBV阳性慢性NKCL似乎更为合理^[2]。慢性NKCL应属CNKL范畴，是其中的一个亚型。CNKL可能包括一组疾病，如良性慢性NK细胞淋巴细胞增多症、慢性NKCL及病毒感染等疾病相关的反应性NK细胞增多症等。CNKL主要诊断依据是：外周血成熟NK细胞增多，其绝对值≥0.6×10⁹/L，持续时间≥6个月；NK细胞的免疫表型为sCD3^-，胞质CD3⁺、CD56⁺，无T细胞抗原受体(TCR)基因重排；TCR和免疫球蛋白重链为胚系结构；排除引起NK细胞增多的其他疾病^[2,3]。本例已满足诊断条件。儿童慢性NKCL少见，早年Kwong等^[4]提到在慢性淋巴细胞增殖性疾病组中1例3岁肝脾大女童，外周血大颗粒淋巴细胞达0.90，其细胞表型为CD2⁺ CD3⁺ CD8⁺，而CD56^- CD16^-，是典型的T细胞白血病，而不是NKCL。近年Hashii^[1]在儿童慢性NKCL项下引用这个唯一病例是不妥的。认真理清成熟NKCL为急性和慢性非常有必要，因为这直接涉及治疗方案的选择和预后。本例患儿确诊后先考虑到侵袭性NKCL，认为目前较好的疗法是异基因造血干细胞移植，立即进行了配型，随即进行预处理，强化疗仅用2 d便出现严重肺部感染，高热不退，低氧血症加重，危及生命，便停止治疗，后考虑慢性NKCL，用氟达拉滨和异环磷酰胺治疗后患儿病情好转。

本例患儿3年前上学活动正常，体育课与同龄儿童玩耍无落后现象，无口唇紫绀。1年前出现运动量小、活动后易劳累、腹胀、进食欠佳。入我院11个月前发现口唇发绀，初诊成熟NKCL，门静脉和脾静脉增宽，门静脉主干内有双向血流，低氧血症，肺部有异常分流，心脏结构与功能未见异常，胸部CT正常，完全符合HPS的诊断^[5]。儿童HPS少见，占儿童终末期肝病的9%～20 %^[5]。由于本例患儿同时存在成熟NKCL和HPS，认为HPS可能与EBV感染和NKCL密切相关。成熟NKCL可并发嗜血细胞综合征、弥散性血管内凝血、急性肾损害、眼外直肌麻痹、重型再生障碍性贫血及肿瘤溶解综合征等，但导致HPS者国内外鲜见报道^[6]，其机制不详，推测是EBV感染和NKCL共同作用引起肝病所致。EBV感染是主要致病因子，EBV感染肝细胞和NK细胞引起异常NK细胞克隆性增生，促进肝脏病变。门静脉高压可致门体静脉分流；肝功能减退使肝脏对一氧化氮、内皮素1、血管活性肽等血管活性物质灭活能力减弱^[7]，致使肺血管扩张，肺弥散功能障碍，限制性通气障碍，肺血管右向左分流，出现低氧血症、口唇紫绀。宋红梅等^[8]提到2例严重慢性活动性EBV感染患儿死于HPS，另1例患者脾切除术后2年合并HPS，主张慢性活动性EBV感染发展为EBV阳性的T细胞淋巴瘤或NKCL时，应诊断为最后发展成疾病的名称，而不再诊断为严重慢性活动性EBV感染。因此本例诊断为成熟NKCL并发HPS顺理成章。本例患儿除有EBV感染外，肝窦内可见小串淋巴细胞浸润，综合治疗后NK细胞负荷大幅度减少，肝功能显著好转，肝大小恢复正常，脾明显缩小，而EBV载量基本同治疗前，说明NK细胞也是肝脏病变的致病因子之一。文献[5]报道，单核细胞聚集能活化血管内皮生长因子依赖的信号通道和肺部血管生长。亦有学者认为肺部病变与NK细胞表达颗粒酶、穿孔素和Th1促炎症细胞因子增加有关^[9]。或许只有伴慢性活动性EBV感染的慢性NKCL才并发HPS。

成熟NKCL和HPS预后均差，本例尚伴有慢性活动性EBV感染。EBV感染尚无特效治疗，使用更昔洛韦和大剂量丙种球蛋白治疗2个疗程后，EBV-DNA载量由1.73×10⁷拷贝/ml下降到1.16 ×10⁷拷贝／ml。由于NK细胞表达P-糖蛋白，所以对蒽环类、表鬼臼毒素类及生物碱类细胞毒药物均耐药，P-糖蛋白的表达不影响类固醇和烷化剂的药物作用。本例患儿用地塞米松、氟达拉滨和异环磷酰胺治疗1个疗程后，NK细胞负荷量显著降低。对伴有CD52表达的患者，有用阿仑珠单抗(alemtuzumab)使1例62岁患者缓解的报道^[10]。对于伴有慢性活动性EBV感染者，多认为异基因造血干细胞移植治疗后生存期较长。虽然许多对症治疗药物用于HPS，但肝移植仍是HPS唯一有效的疗法。本组患儿低流量吸氧5~10 min后血氧饱活度可达93 %～95 %。要想改善预后，需努力寻找治疗EBV感染和NKCL的有效药物和方案，预防HPS的发生。