探讨伊曲康唑注射液对血液病患者合并侵袭性真菌病分层治疗的疗效及安全性。
回顾性分析160例血液病合并侵袭性真菌病患者接受伊曲康唑注射液分层治疗的疗效和安全性，并对相关影响因素进行回顾性分析。
伊曲康唑对全部患者的总有效率为58.12%（93/160），其中经验治疗、诊断驱动治疗和目标治疗的有效率分别为65.82%（52/160）、53.57%（30/160）、44.00%（11/160），三组间的疗效差异无统计学意义（P=0.054）。相关不良事件发生率为8.13%（13/160），主要为肝功能损害。多因素分析显示伊曲康唑注射液治疗侵袭性真菌病的疗效不受年龄、真菌感染病史、是否存在粒细胞缺乏、是否初治等因素的影响。
伊曲康唑注射液对血液病患者合并侵袭性真菌病的各个分层治疗均有良好的疗效，且安全可靠。
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侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。血液病患者由于接受强烈的诱导化疗和巩固治疗，且存在中性粒细胞缺乏、使用糖皮质激素及免疫抑制剂等易感因素，成为IFD的高危人群。研究显示，真菌感染后，患者不出现特异的临床表现，并且真菌培养阳性率低，因而在临床上常被漏诊、误诊，是造成血液病患者死亡的主要原因之一。伊曲康唑是三唑类广谱抗真菌药物，因其安全性良好、价格较低、可口服序贯用药等优势而被广泛应用于临床。我们回顾性分析接受伊曲康唑注射液治疗的160例血液病合并IFD患者临床资料，现报道如下。
2010年1月28日至2013年12月30日我院收治的血液病患者160例。其中男性83例，女性77例；中位年龄49岁（14~86岁）；白血病137例（其中急性白血病132例），淋巴瘤7例，骨髓增生异常综合征（MDS）7例，多发性骨髓瘤3例，再生障碍性贫血3例，骨髓纤维化1例，淀粉样变1例，嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症1例。
160例患者均为静脉使用伊曲康唑注射液疗程大于7 d者，根据中国侵袭性真菌感染工作组2013年发布的《血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南》（简称：《指南》）[1]，对患者进行分层诊断，包括确诊病例、临床诊断病例、拟诊病例及未确定病例，治疗模式分为预防治疗、经验性治疗、诊断驱动治疗和目标治疗。用药方案：伊曲康唑注射液200 mg 1次/12 h，第1、2天，从第3天起予200 mg 1次/d，并根据患者病情转归情况决定疗程及是否序贯治疗。所有患者均进行相应病原体培养、G试验或GM试验和肺部CT等检查，治疗过程中不定期监测感染病灶变化、血常规、肝肾功能及电解质情况，用药结束后由临床医生进行疗效及不良反应评估。由研究者收集病例报告并分析、核查数据。
不同治疗模式疗效的评判指标也相应不同，根据《指南》意见，经验性治疗或诊断驱动治疗有效的评判指标是在预防治疗疗效评判指标的基础上同时满足以下条件：（1）开始治疗后患者体温降至正常（<37.3 ℃）；（2）IFD相关的症状、体征、影像学异常全部消失或部分有所改善，微生物学证据提示真菌清除。目标治疗有效评判指标：有效包括部分缓解（PR）、完全缓解（CR）；PR为患者在观察期内生存，IFD相关的症状和体征、影像学异常有所改善，微生物学证据提示真菌清除；CR为IFD相关证据全部消失，微生物学证据提示真菌清除。患者在观察期内IFD相关临床症状和体征无改善或加重、恶化，影像学和微生物学综合评估较前进展，或患者死亡，均判定为目标治疗无效。
应用SPSS 17.0软件进行统计学分析，组间率的比较采用χ2检验，多因素分析采用Logistic回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
160例患者中确诊IFD 3例，临床诊断IFD 22例，均接受目标治疗，有效率为44.00%；拟诊IFD为30例，全部接受诊断驱动治疗有效率为53.77%；不确定IFD共105例，其中有26例接受诊断驱动治疗，79例接受经验性治疗，有效率为65.82%。三组疗效差异无统计学意义(χ2=4.450，P=0.054）（表1）。
伊曲康唑注射液治疗血液病患者侵袭性真菌病疗效分析
伊曲康唑注射液治疗血液病患者侵袭性真菌病疗效分析
| 分层治疗方法 | 例数 | 有效（例） | 无效（例） | 有效率（%） |
|---|---|---|---|---|
| 经验性治疗 | 79 | 52 | 27 | 65.82 |
| 诊断驱动治疗 | 56 | 30 | 26 | 53.57 |
| 目标治疗 | 25 | 11 | 14 | 44.00 |
| 合计 | 160 | 93 | 67 | 58.12 |
160例患者中，114例有一项或多项IFD宿主危险因素,其中69例患者外周血中性粒细胞绝对值小于0.5×109/L，20例患者存在真菌感染病史，1例患者近期应用糖皮质激素，21例患者同时有真菌感染史及中性粒细胞缺乏史，1例患者近期应用糖皮质激素及真菌感染，2例患者中性粒细胞缺乏的同时存在糖皮质激素使用。所有患者均进行了肺部影像学检查，151例考虑为肺部感染，其中20例患者肺部CT呈典型真菌感染表现，131例为非特异性结果。
病原学检查结果：痰培养中，白假丝酵母菌43例、曲霉菌6例、青霉菌1例、光滑假丝酵母菌2例、克柔假丝酵母菌1例；血培养中，白假丝酵母菌1例、曲霉菌1例、热带念珠菌1例；脑脊液培养中，热带念珠菌1例。G实验阳性30例，GM实验阳性15例。以上患者均未接受预防治疗，临床上均采用静脉滴注伊曲康唑注射液治疗，中位使用时间11 d（7~34 d）。
根据患者年龄、真菌病史、是否粒细胞缺乏、抗真菌疗程以及是否初治等因素进行分组，比较各治疗策略亚组间的疗效，单因素及多因素Logistic回归分析结果未见疗效的独立影响因素（表2、表3）。
伊曲康唑注射液治疗血液病合并侵袭性真菌病疗效影响因素的单因素分析
伊曲康唑注射液治疗血液病合并侵袭性真菌病疗效影响因素的单因素分析
| 影响因素 | 例数 | 经验性治疗[%（有效例数/总例数）] | 诊断驱动治疗[%（有效例数/总例数）] | 目标治疗[%（有效例数/总例数）] | 有效[例（%）] | P值 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 未确定 | 未确定 | 拟诊 | 临床诊断 | 确诊 | |||||
| 年龄（岁） | |||||||||
| ≥40 | 59 | 66.67（22/33） | 42.86（3/7） | 61.54（8/13） | 66.67（4/6） | 0 | 37（62.71） | 0.340 | |
| <40 | 101 | 65.22（30/46） | 63.16（12/19） | 47.06（8/17） | 37.50（6/16） | 33.33（1/3） | 57（56.44） | ||
| 真菌病史 | |||||||||
| 有 | 41 | 78.95（15/19） | 66.67（4/6） | 33.33（3/9） | 33.33（2/6） | 0 | 24（58.54） | 0.487 | |
| 无 | 119 | 61.67（37/60） | 55.00（11/20） | 61.90（13/21） | 50.00（8/16） | 50.00（1/2） | 70（58.82） | ||
| 粒细胞缺乏 | |||||||||
| 有 | 92 | 73.81（31/42） | 50.00（7/14） | 55.00（11/20） | 37.50（6/16） | 0 | 55（59.78） | 0.379 | |
| 无 | 68 | 56.76（21/37） | 66.67（8/12） | 50.00（5/10） | 66.67（4/6） | 33.33（1/3） | 39（57.35） | ||
| 抗真菌疗程 | |||||||||
| ≥2周 | 46 | 66.67（16/24） | 60.00（6/10） | 60.00（3/5） | 50.00（3/6） | 100.00（1/1） | 29（63.04） | 0.242 | |
| <2周 | 114 | 65.45（36/55） | 56.25（9/16） | 52.00（13/25） | 43.75（7/16） | 0（0/2） | 65（57.02） | ||
| 初治 | |||||||||
| 是 | 62 | 65.63（21/32） | 72.73（8/11） | 66.67（6/9） | 25.00（2/8） | 50.00（1/2） | 38（61.29） | 0.302 | |
| 否 | 98 | 65.96（31/47） | 46.67（7/15） | 47.62（10/21） | 57.14（8/14） | 0（0/1） | 56（57.14） | ||
伊曲康唑注射液治疗血液病合并侵袭性真菌病疗效影响因素的多因素分析结果
伊曲康唑注射液治疗血液病合并侵袭性真菌病疗效影响因素的多因素分析结果
| 影响因素 | 参数估计值 | 标准误 | Wald χ2 | P值 | OR值 | 95 %CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄 | 0.006 | 0.009 | 0.380 | 0.538 | 1.006 | 0.988~1.024 |
| 真菌病史 | 0.114 | 0.424 | 0.072 | 0.789 | 1.120 | 0.488~2.572 |
| 粒细胞缺乏 | 0.124 | 0.329 | 0.141 | 0.707 | 1.132 | 0.594~2.156 |
| 抗真菌疗程 | 0.222 | 0.370 | 0.359 | 0.549 | 1.248 | 0.604~2.578 |
| 初治 | 0.279 | 0.367 | 0.579 | 0.447 | 1.322 | 0.644~2.716 |
伊曲康唑治疗期间，患者均未出现严重的不良反应，13例氨基转移酶轻度至中度升高，保肝治疗后肝功能恢复正常，其相关不良事件发生率为8.13%。
67例患者治疗无效，其中51例改用其他抗真菌药物（28例改用或加用其他抗真菌药物后治疗显效，23例改用其他抗真菌药物仍无明显改善后出院），16例伊曲康唑治疗无效后要求自动出院。
血液病患者因长期接受化疗或用免疫抑制剂及广谱抗生素等因素，IFD的发病率呈现上升趋势，且伴随着较高的病死率，其中念珠菌和曲霉菌是IFD最主要的两种致病菌。伊曲康唑是三唑类广谱抗真菌药，对念珠菌、曲霉菌、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎牙生菌、表皮癣菌、奴卡菌属、粗球孢子菌以及其他许多真菌均有抑菌作用[2]。国外有研究证实，伊曲康唑疗效至少与两性霉素B相似或更佳，两组有效率分别为47%和38%，而安全性显著优于两性霉素B，药物相关性不良事件前者为5%，后者为54%[3]，国内冯四洲等[4]应用标准方案的伊曲康唑治疗85例血液病合并真菌感染患者，中位有效时间为5 d，总有效率达74.15%，用氟康唑或两性霉素B治疗无效或不能耐受而换用伊曲康唑者仍然有效，且首选伊曲康唑治疗者的疗效明显优于伊曲康唑作为二线药物者。
由于血液病患者出现IFD常比较隐匿，临床症状不典型，真菌培养阳性率不高，多数情况下只能根据临床经验进行判断，并进行预防治疗及经验性治疗。国内应用伊曲康唑进行经验治疗的多中心单臂临床研究均证实了伊曲康唑的有效性和安全性，日本、韩国及我国的临床研究结果表明，伊曲康唑的总体有效率为47.9%~67.6%，不良反应发生率为8.8%~33.3%，最常见的不良反应为轻至中度的肝脏毒性[5,6]。本研究伊曲康唑对全部患者有效率为58.12%，与国内文献[7]报道（33.7%）相比有效率升高，且随着疗程延长，有效率有所升高。经验性治疗有效率较高（65.82%），但经验性治疗、诊断驱动治疗、目标治疗三者之间差异均无统计学意义。目标治疗和诊断驱动治疗均是在合并有IFD的微生物学标志或影像学标志时给予的抗真菌治疗，其有效率在理论上比经验性治疗的有效率高，而本研究中三个分层治疗的有效率差异无统计学意义，导致该结果的的原因可能为，（1）单中心造成的偏倚：本研究所入选病例均来自于同一中心，受客观条件、临床医师对病情的主观判断等因素影响，研究结果与来自多中心的研究成果存在着一定的偏差；（2）合并使用其他抗生素对伊曲康唑的疗效有一定的影响，尤其是拟诊和不确定IFD患者，部分拟诊和不确定IFD病例可能为"假阳性IFD"，其在合并使用抗细菌类抗生素时可控制感染，而并非真正意义上的对伊曲康唑有效；（3）入选患者的标准：骨髓移植患者亦是IFD易患人群，本研究未将骨髓移植患者列入研究范围，对疗效评判有所影响，且接受诊断驱动治疗及目标治疗的患者中，55%均具备至少一项临床标准或微生物标准，意味着伊曲康唑的治疗更具有针对性，使得伊曲康唑的有效率得到了大幅度提高；（4）回顾性研究的局限性：本研究为回顾性分析，存在着数据同质性差，属于系统误差，这在回顾性研究中不可避免。
多因素分析结果显示，是否初治、不同年龄、有无真菌感染病史、是否存在粒细胞缺乏患者疗效差异无统计学意义，提示伊曲康唑注射液治疗IFD疗效不受以上四个因素影响；国内有文献报道，是否存在IFD证据与伊曲康唑的疗效显著相关，因本研究的病例中，G实验、GM实验、病原体培养等检出率较低，未进一步对是否存在IFD证据进行统计学分析。因而提示真菌感染的复杂性，在本研究中相关不良事件发生率为8.13%，主要表现为肝功能受损，可能与化疗、抗细菌治疗等药物均有关，尚需进行大样本、长期的观察研究以确定伊曲康唑的毒副作用。
本研究中经验性治疗有效率高于诊断驱动治疗、目标治疗，但差异无统计学意义。近50%的病例接受经验性治疗，与国内同期报道相近[5]，本研究的病例为血液系统疾病存在免疫缺陷，在可能有真菌感染的危险因素时用药,因而目前对于未确定IFD的经验性治疗仍是实际临床应用的主要部分。2013年，我国侵袭性真菌感染工作组参照欧美相关组织制定了关于真菌感染的《指南》，对我国原有侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则进行了修订，新修订的《指南》缩减了经验性治疗的适用范围，强调对可能的IFD患者尽早实现诊断驱动治疗。对于拟诊和不确定IFD病例中存在的部分"假阳性IFD"病例，临床上过早地使用抗真菌治疗容易造成抗生素的滥用。对此，在今后的临床工作中，我们应严格掌握抗真菌药物的使用指证，积极寻找真菌感染证据，以明确患者是否存在IFD，从而提高诊断驱动治疗及目标治疗的效果，避免抗真菌药物的滥用。
感谢戴赟博士提出修改建议
无
