多发性骨髓瘤（MM）是一种多发于中老年人的恶性浆细胞疾病。骨髓增生异常综合征（MDS）是一组来源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，其生物学特征是一系或者多系发育异常和无效造血，可伴有原始细胞增多，而外周血细胞表现为一系或多系不同程度减少，转化为白血病的危险性明显增加。目前，MM合并MDS报道较少，我科最近诊治1例MM合并MDS-难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多（RARS）患者，现报道如下。

患者，男性，66岁，主因头晕、乏力1个月余于2014年8月1日收住我科。查体：贫血貌，全身浅表淋巴结未及肿大，心肺腹未见异常，双下肢无水肿。患者系公务员，无特殊职业接触史，既往体检健康，无酗酒及其他不良饮食习惯。自诉4年前发现贫血，未行诊治。入院查血常规：白细胞计数4.9×10⁹/L，单核细胞0.3×10⁹/L，血红蛋白69 g/L，平均红细胞体积113.8 fl，红细胞分布宽度92.7 fl，网织红细胞百分比0.94%，血小板计数207×10⁹/L。生化检查：清蛋白41.6 g/L，球蛋白47.4 g/L，尿酸555 μmol/L，肌酐正常，β₂-微球蛋白4.19 mg/L，IgA 0.18 g/L，IgG 26.22 g/L，IgM 0.07 g/L。末梢血涂片：成熟红细胞大小不一，大椭圆红细胞多见，破碎红细胞及泪滴样红细胞可见，血小板散在易见；红细胞沉降率75 mm/1 h；血清维生素B₁₂、叶酸、铁蛋白正常；血轻链κ0.37 g/L，λ12.8 g/L，κ/λ0.03，尿轻链κ30.2 mg/L，λ4 980 mg/L。血清免疫固定电泳：IgG，λ阳性；直接抗人球蛋白试验+；尿蛋白+；甲状腺功能及肿瘤标志物全套检查均正常；凝血功能正常；CD55、CD59正常；抗核抗体（ANA）、抗可溶性抗原（ENA）正常。全身弥散加权磁共振骨成像示：T4-7椎体压脂后信号不均匀，T11、L4椎体异常信号，双侧髂骨异常信号影，考虑与骨髓瘤有关；胸腹CT未见异常。骨髓涂片示：粒系增生减低，红系增生活跃，以中晚幼红细胞为主，呈巨幼样改变，成熟红细胞明显大小不均，部分成熟红细胞缗钱样改变；浆细胞增生明显活跃，以成熟浆细胞为主，幼浆细胞易见，幼稚浆细胞0.13，成熟浆细胞0.20；全片可见2个巨核细胞，血小板散在分布。骨髓铁染色：细胞外铁及内铁增多，其中环形铁粒幼细胞0.24；提示：MM，MDS-RARS待定。骨髓流式细胞术检查结果：浆细胞占有核细胞总数8.8%，其免疫表型为CD38⁺⁺、CD138⁺、CD19^-、CD56^-，胞内免疫球蛋白λ轻链限制性表达。骨髓核型分析：46，XY[16]；单核苷酸序列多态性（SNP）检测示：1号染色体长臂重复（105.29 Mb），3号染色体整条染色体呈复杂变化（1~3倍），6号染色体整条染色体重复，7号染色体长臂部分缺失（379 kb），9号染色体整条染色体重复，13号染色体长臂部分缺失（28.18 Mb），15号染色体整条染色体重复，19号染色体整条染色体重复，21号染色体整条染色体重复。JAK2 V617F、CALR基因阴性。入院后给予大剂量维生素B6（200 mg/d）、促红细胞生成素（EPO）联合TD方案（沙利度胺、地塞米松）治疗。治疗2个月后复查骨髓，环形铁粒幼细胞0.19，骨髓瘤细胞降至0.08，患者血红蛋白上升至99 g/L，患者目前仍在治疗及观察中。

根据世界卫生组织（WHO）对MM的诊断标准，本例患者MM（IgG，λ型）诊断明确；本次住院骨髓检查发现红系病态造血，环形铁粒幼细胞为0.24，有特异性的染色体改变（7q-），按照维也纳MDS最低诊断标准，MDS诊断成立，分型为MDS-RARS。故本例患者为MM合并MDS-RARS。

MM与MDS都属血液系统恶性肿瘤，有关研究发现两者发病之间存在一定的关联性。Yanagimoto等^[1]报道1例伴有多系病态造血的急性髓系白血病同时合并MM；Hall等^[2]报道1例同时被诊断患有复发性多发性软骨炎、冒烟型不分泌骨髓瘤和MDS；Rios等^[3]报道1例5q-综合征同时合并MM；Schmetzer等^[4]报道并证实1例MM和治疗相关性MDS（t-MDS）来源于同一个克隆；Cortesao等^[5]报道1例MM在用VAD方案治疗过程中发生MDS的病例；Przepiorka等^[6]报道82例造血干细胞移植（HSCT）治疗MM与发生MDS的关系，发现移植后5年累积发生MDS的比例为18%。国内也有类似报道，杨艺红等^[7]报道1例MM治疗9年后发生t-MDS，确诊后生存期仅为5个月；胡影等^[8]报道1例MDS 10年后发生MM的病例。MM与MDS发病间的关联性主要表现为3种形式：（1）MM治疗后发生MDS，多发生于细胞毒药物化疗和（或）放疗而获较长时间生存的患者，一般发生于治疗后4~6年，属t-MDS，与细胞毒药物累积剂量有关，相对多见，国内外报道多以此类为主，治疗困难且生存期短；（2）先发生MDS若干年后再发生MM，MDS多以促进造血、诱导分化、改善骨髓造血微环境等对症支持治疗为主，仅高危MDS接受化疗，通常剂量偏小，生存期短，细胞毒药物导致MM发生的可能性偏小。我们推测可能原因为MM与MDS发病均涉及染色体异常，有可能在染色体累积突变过程中，逐渐形成了两种恶性克隆；（3）MM与MDS同时发病。MM细胞起源目前有3种学说：造血干细胞学说、不成熟B细胞和成熟B细胞学说，各有其证据，而MDS恶性克隆来自造血干细胞已达成共识，提示MM与MDS可能来源于同一个造血干细胞克隆。上述后两种形式极其罕见，能否及时正确诊断与临床医生对疾病的认识和检测手段等有关。MM核型异常复杂，主要为非超二倍体和超二倍体^[9]。MDS患者中通常有特异性染色体改变，表现为数目异常和结构异常，平衡易位少见，异常率为40%~70%，多条染色体均可受累^[10]。本例患者核型分析正常，而SNP检测到极其复杂的染色体异常，存在MDS 7q-异常，为疾病诊断提供了分子水平上的克隆性依据。同时7q-异常的MDS也提示预后较差，但患者SNP检测未发现17号染色体异常，提示可能尚未出现p53基因异常这一更不良遗传事件的累加，值得少许欣慰。这更加提示我们对于此类复杂重叠性疾病需要个体化的认知与治疗，应引起临床医生的高度重视。

总之，MM与MDS之间的确存在一定关联，在临床工作中如果遇到具备两者特征的病例应该完善相关检查，以进一步明确诊断，尤其要重视寻找分子克隆学的证据；由于两种疾病共存，治疗上应该兼顾彼此，选择合理有效的治疗方案。MM合并MDS病例相对少见，还需更多的临床研究和探索。