端粒（telomere）是真核细胞染色体末端由重复性DNA序列及相关蛋白复合体（shelterin）组成的结构，在保护染色体的稳定和完整性中发挥重要作用。端粒酶（telomerase）主要参与调控端粒长度（TL），其核心组分为TERT基因编码的人类端粒酶反转录酶和TERC基因编码的模板RNA。正常情况下TERT仅在外周血淋巴细胞、多能干细胞中表达，在绝大多数体细胞中不表达。大多数体细胞的TL随细胞分裂进行性缩短，当TL缩短至关键长度时细胞失去分裂能力，出现复制性衰老。TERT基因在80%~90%的人类恶性肿瘤中异常高表达，是肿瘤细胞维持TL，避免复制性衰老和凋亡的重要机制。端粒和端粒酶的异常与很多疾病的发生密切相关，与衰老和肿瘤的关系更是近年来的研究热点。在2016年第58届美国血液学会（ASH）年会上，相关的研究报道也较以往多。

TL与衰老关系密切，又被称为生命的时钟，是反映机体生物学年龄的重要指标。在健康人外周血白细胞中，TL与年龄呈负相关。TL的检测方法主要有荧光原位杂交（FISH）、荧光定量PCR（Q-PCR）和流式荧光原位杂交（flow-FISH），不同的方法各有优缺点。

FISH检测的优势在于可分析每个细胞、甚至每条染色体的TL，缺点是耗时，需要检测中期分裂象细胞。Q-PCR法所需标本量少、速度快，但不能分析标本中每个细胞的TL。flow-FISH结合了FISH和流式细胞术的优势，可在分析每个细胞TL的同时进行细胞亚群分析，但需用新鲜标本检测。Q-PCR和flow-FISH是最常用的TL检测方法，两种方法的结果具有很好的相关性。

世界卫生组织（WHO）2016年修订的造血和淋巴组织肿瘤分类标准中，新增加了"伴遗传易感性的髓系肿瘤"分类，正式将遗传易感因素纳入血液肿瘤的分类标准。遗传性的端粒生物学异常（TBD）是血液肿瘤常见的遗传易感因素之一。先天性角化不良（DC）是一组由多种端粒相关基因突变导致TBD的遗传性疾病，属于遗传性骨髓衰竭综合征（IBMFS）。由于端粒酶和端粒保护机制的异常，DC患者的TL常明显短于同年龄对照人群，并且和疾病的严重程度相关。目前已鉴定的导致端粒功能异常的基因至少有11种，包括端粒酶复合体相关基因TERC、TERT、DKC1、NOP10、NHP2和WRAP53，端粒保护蛋白相关基因TINF2、POT1、TPP1、CTC1、RTEL1等。

DC及其他TBD的患者临床可表现为指甲营养不良、口腔黏膜白斑、网状皮肤色素沉着、骨髓衰竭、肺或肝脏纤维化、头颈部和肛门-生殖器肿瘤及骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）易感等。DC患者发生MDS/AML的风险是总体人群的2 663倍，更多发生于病情较轻、可以长期生存的个体。

但大多数携带IBMFS相关基因突变的患者并不具有典型的体征。Wenbin等报道仅26%的遗传学诊断为IBMFS的患者有家族史，46%的IBMFS患者无任何相关遗传疾病的异常体征。部分DC患者可只表现为再生障碍性贫血（AA），与继发AA、低增生性MDS及继发AML常难以鉴别。因此仅依靠阳性体征和家族史诊断将会漏诊相当一部分因胚系基因突变导致AA或MDS/AML易感的患者。随着新一代基因测序（NGS）技术日渐成为临床常规应用，IBMFS相关的基因突变筛查应被重视。

2016年ASH会议上，Mayo医学中心的Thanh等报告在32个家系共54例伴多器官功能障碍的IBMFS患者中，有33%伴TBD。美国国家癌症研究所的Alter等报告了对530例IBMFS患者的15年随访研究，发现范可尼贫血（FA）和DC患者发生白血病和实体肿瘤的风险尤其高。在随访的197例DC患者中，有7例进展为AML，20例发生了实体肿瘤。

RTEL1是新近报道的与TBD相关的基因。在2016年ASH年会上，Shreyans等报告了对284例原发性AA/BMF和172例MDS/AML患者进行端粒相关基因变异检测，发现20例（4.4%）携带RTEL1基因的杂合变异，其中18例（90%）同时伴端粒明显缩短。RTEL1突变主要见于骨髓造血减低的年轻患者，多有BMF或恶性肿瘤家族史，也见于少数高危MDS/AML患者，部分患者可有与DC相似的临床特征。美国国立卫生研究院的Fernanda等报告在63例BMF和AA患者中检测到8例携带RTEL1基因杂合变异，但其中仅有部分患者端粒缩短，提示RTEL1基因单倍剂量不足可能通过非TL依赖的方式导致端粒功能障碍。

端粒和端粒酶相关基因的变异也可导致家族性淋巴细胞肿瘤和肿瘤易感。Speedy等报道4/66个慢性淋巴细胞白血病（CLL）家系携带POT1基因的失活突变，并与CLL患者表型共分离。另一项大型研究分析了10 102例非霍奇金淋巴瘤（NHL）和9 562例对照样本，结果显示携带长端粒相关基因多态性可能与NHL的发生风险增加相关。

识别端粒相关的遗传因素有助于患者早期获得个体化的治疗，如异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。这些患者由于存在基因组不稳定性和修复机制的异常，移植时应减低预处理剂量，以降低治疗相关死亡率和肿瘤发生的风险。

继发的TL和TERT表达异常是髓系肿瘤中常见的遗传学异常。在MDS中，TL变化与疾病发生发展密切相关。多数MDS患者的端粒酶活性并不明显增高，增高者预后极差。初诊的急性早幼粒细胞白血病（APL）患者外周血或骨髓单个核细胞的TL明显低于健康对照，治疗后完全缓解期TL的增加值与预后显著相关。

初诊的慢性粒细胞白血病（CML）慢性期（CP）患者白血病细胞的TL明显缩短，TL相对较长的患者对尼洛替尼（nilotinib）反应良好。2016年ASH年会上，Bouillon等报告的研究显示，CML-CP患者bcr-abl1阳性白血病干细胞的TL快速缩短，并与克隆大小呈负相关。而Stoklosa等则报告TKI耐药的CML-CP患者中CD34⁺细胞的TL更长，提示端粒异常在CML的基因组不稳定和疾病进展中发挥作用。

继发的TL和TERT表达异常也是淋巴细胞肿瘤常见的遗传学异常。研究发现TL短的CLL患者预后更差，并且比免疫球蛋白可变区（IGHV）高突变、11q缺失和TP53基因异常的预后意义更显著。2016年ASH年会上，Gohring等报告同一患者异常核型CLL细胞的TL短于正常核型细胞，而且具有复杂染色体核型或TP53突变的患者TL更短。TERT启动子区的体细胞突变也是导致TERT高表达的常见机制，约33%的套细胞淋巴瘤（MCL）患者携带TERT启动子区的体细胞突变，与TERT高表达和高肿瘤负荷相关。

在自体造血干细胞移植和allo-HSCT中均观察到供者细胞的TL在移植到受者体内后加速缩短，尤其在移植后1年内缩短速率最快，并且与移植时输注的细胞数呈负相关。目前认为这些TL缩短的机制主要与造血重建时经受的巨大增殖压力有关，而非直接的药物毒性损伤。前瞻性的评估TL及追踪大剂量化疗后端粒持续缩短的患者，将有助于早期识别这些高风险患者并及时调整治疗方案。

此外，由于生物学年龄可更好地反映造血干细胞的功能，对allo-HSCT供者的选择具有重要意义。较多研究显示供者的TL与移植后生存相关，而患者自身移植前正常白细胞的TL与移植后生存无相关性。2016年ASH年会上，Gupta等对40例接受allo-HSCT的儿童DC患者的预后进行了评价，其中8例接受脐带血移植的患者预后较好，考虑与脐带血中干细胞端粒较长有关。研究还发现allo-HSCT后难治性肠道急性移植物抗宿主病（GVHD）患者肠道细胞的TL明显缩短，这可能与GVHD的炎症反应及细胞反复增殖有关。

几乎所有的肿瘤细胞都有较短且较为稳定的TL，端粒酶在肿瘤异常TL的调节中起重要作用。绝大多数正常体细胞几乎不表达TERC，而80%~90%的肿瘤细胞异常高表达TERC，这为肿瘤治疗提供了潜在的靶标。imetelstat是一种靶向作用于TERC的13个碱基的脂质共轭寡核苷酸。2015年新英格兰杂志报道了imetelstat治疗骨髓纤维化（MF）和原发性血小板增多症（ET）的Ⅱ期临床研究结果，21%的MF患者获得了部分或完全缓解，89%和88%的ET患者分别获得了完全血液学反应和分子学反应。

2016年ASH年会上有多个研究组报道了imetelstat的相关研究。imetelstat治疗ET 9个月后，不仅使肿瘤细胞负荷降低、粒细胞TL增加，而且有利于正常造血的恢复。在AML小鼠模型中应用imetelstat，60%有效，细胞遗传学低危及伴有DNA损伤修复通路基因突变者尤其有效。Imetelstat还可能对清除β-Catenin活化的CML急变期白血病干细胞有效。

近年来另一个重要的研究进展是发现人工合成的雄激素衍生物达那唑（danazol）对先天性TBD有效。在一项包括了27例患者的达那唑治疗TBD的前瞻性研究中，达那唑治疗24个月后端粒年缩短速率降低20%。在可评估的12例患者中，白细胞的TL缩短速率均恢复正常，其中11例TL延长，10例获得了血液学反应。这为DC等遗传性TBD的治疗提供了新的途径，有可能通过药物延缓这些患者贫血的发生，并降低肿瘤风险。

端粒和端粒酶与血液系统肿瘤的发生、先天易感及造血干细胞移植密切相关。提高对端粒相关疾病的认识、重视TL及相关基因突变的检测，对临床早期识别高危因素及指导靶向治疗具有重要意义。