观察DA-EPOCH-R方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的效果及安全性。
采用DA-EPOCH-R方案治疗43例B细胞NHL患者，观察近期疗效、不良反应，进行随访，分析生存情况。
43例NHL患者共接受203个疗程化疗，中位化疗6个（2~8个）疗程。32例（74.4 %）化疗2~4个疗程后达完全缓解（CR）。年龄≤60岁与>60岁、Ⅰ~Ⅱ期与Ⅲ~Ⅳ期、生发中心来源（GCB）型与非GCB型、双表型与非双表型患者CR率差异均无统计学意义（均P>0.05）。中位随访40个月（9~62个月），1、3年总生存率分别为97.6 %、92.8 %。不良反应为血液学不良反应，化疗结束后的随访期内未见严重不良反应，未出现继发性第二肿瘤。
DA-EPOCH-R方案治疗B细胞NHL CR率较高，Ⅲ、Ⅳ期患者的疗效与Ⅰ、Ⅱ期相近，老年患者耐受性良好。
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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见类型，CHOP方案治疗DLBCL的最大问题是国际预后指数（IPI）>2分的年轻患者不能从中获益。R-CHOP方案使B细胞NHL的完全缓解（CR）率及长期生存率得到提高，但对于高危DLBCL患者、年轻高危NHL患者疗效仍不理想。研究发现长春新碱、依托泊苷和多柔比星等低浓度、长时间作用后，对肿瘤细胞的杀伤作用更强，1993年根据此理论由Wilson等[1]最早报道了EPOCH方案，并由Gutierrez等[2]于2000年发表其8年随访结果，表明无论低危还是高危患者，均可从EPOCH方案中获益，Gutierrez等[3]进一步于2001年报道了抗CD20单抗联合调整剂量的EPOCH方案（DA-EPOCH-R）的效果。多项研究表明，DA-EPOCH-R方案的应用能显著提高B细胞NHL患者的CR率及长期生存率。我们对采用DA-EPOCH-R方案治疗的43例B细胞NHL患者进行分析，评估该方案的有效性及安全性。
回顾性分析2011年1月至2016年6月于山东大学附属济南市中心医院血液内科就诊并确诊的102例B细胞NHL患者资料，其中43例应用DA-EPOCH-R方案治疗。43例患者中位年龄54岁（25~79岁），其中男性24例，女性19例；DLBCL 27例，套细胞淋巴瘤（MCL）5例，滤泡型淋巴瘤11例。年龄≤60岁26例，>60岁17例。Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期10例，Ⅲ~Ⅳ期33例。乳酸脱氢酶（LDH）正常15例，升高28例。IPI评分0~2分12例，3~5分31例。27例DLBCL患者中，生发中心B细胞样（GCB）型15例，非GCB（non-GCB）型12例。所有27例DLBCL患者均应用免疫组织化学检测CD10、bcl-6、MUM-1、myc、bcl-2，cut-off值为myc 40 %、bcl-2 50 %，myc及bcl-2免疫表型阳性的双表达型淋巴瘤（double expression lymphoma，DEL）患者7例。
患者采用DA-EPOCH-R方案治疗，具体方法为：利妥昔单抗每天375 mg/m2第1天；依托泊苷每天50 mg/m2、多柔比星每天10 mg/m2、长春地辛每天0.75 mg/m2，持续静脉滴注第2天至第5天；环磷酰胺每天750 mg/m2，第6天。泼尼松每天60 mg/m2，分2次口服，第2天至第6天；每21 d为1个疗程，每个疗程化疗前要求外周血中性粒细胞绝对数（ANC）>1.0×109/L，血小板计数>100×109/L。化疗结束后每周2次监测外周血象，每周1~2次检测血生化。若ANC<1.0×109/L，则给予重组人粒细胞集落刺激因子升高白细胞；粒细胞缺乏7 d以上时，则给予抗感染药物预防感染。重度贫血[血红蛋白（Hb）<60 g/L]时输注去白细胞悬浮红细胞，老年患者Hb<80 g/L时，可考虑输注红细胞；血小板计数<20×109/L时，输注血小板预防出血。剂量调整：化疗后若未出现中性粒细胞缺乏（ANC<0.5×109/L），下一个疗程将依托泊苷、多柔比星及环磷酰胺剂量增加20 %；若中性粒细胞缺乏短于7 d，下一个疗程维持原剂量；若中性粒细胞缺乏超过10 d，则下一个疗程将环磷酰胺剂量减低20 %；长春地辛则根据是否出现神经毒性而调整剂量，若出现2级或3级运动神经损伤，剂量降低25 %~50 %，出现3级感觉神经损伤，剂量降低50 %。
根据国际工作组（IWG）疗效评定标准，将疾病的治疗效果分为CR、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），有效率以CR+PR计算。不良反应方面，主要观察与化疗药物相关的反应，包括发热、寒战、支气管痉挛等；血液学毒性：在每个疗程后开始监测外周血细胞计数、生化指标等变化，直到外周血细胞开始自主上升；非血液学毒性：主要观察患者的感染性事件，心脏毒性，肝、肾毒性。根据世界卫生组织（WHO）标准分析不良反应。
随访从2011年7月1日至2016年6月30日，采用电话随访和患者定期返院复查两种方式，观察患者的复发及死亡情况。
应用SPSS 18.0软件进行统计学分析，采用χ2检验进行CR率及不良反应发生率的比较，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，用Log-rank法比较生存率的差异，以P<0.05为差异有统计学意义。
43例患者均可评价疗效，共进行203个疗程，中位化疗6个（2~8个）疗程。2~4个疗程后评估疗效，32例（74.4 %）达CR，5例（11.6 %）PR，总有效率为86.0 %（37/43）。27例DLBCL患者中，CR 21例（77.8 %）；7例双表达型DLBCL患者中，化疗后5例获得CR，1例获得PR，总有效率85.7 %（6/7）；20例无myc与bcl-2表达的DLBCL患者中，16例（80.0 %）获得CR，1例（5.0 %）获得PR，总有效率为85.0 %（17/20）。年龄≤60岁[76.9 %（20/26）比70.6 %（12/17），χ2=0.012，P=0.914]、Ⅰ~Ⅱ期[80.0 %（8/10）比72.7 %（24/33），χ2=0.002，P=0.962]、IPI评分0~2分[75.0 %（9/12）比74.2 %（23/31），χ2=0.112，P=0.743]、GCB型DLBCL患者[86.7 %（13/15）比66.7 %（8/12），χ2=0.603，P=0.438]及非双表达型DLBCL患者[71.4 %（5/7）比80.0 %（16/20），χ2=0.003，P>0.05]CR率均较对应患者高，但差异均无统计学意义。
所有入组患者均可进行不良反应评估。化疗期间主要的不良反应为血液学相关毒性反应，其中较为严重的为中性粒细胞减少，203个疗程中共124个（61.1 %）疗程发生粒细胞减少，持续2~13 d，Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为30.0 %（61个疗程），一般发生在化疗结束7~14 d。其他不良反应，如消化道反应（恶心、呕吐等）、呼吸道症状（如咳嗽、咳痰及肺部感染）少见或轻微，未出现严重心脏、肝脏及肾脏毒性（表1）。化疗结束后，左心室射血分数降低率0~5 %，无化疗相关死亡。1例患者末次化疗结束后第2年复发，颅内浸润死亡；1例因疾病进展，死于噬血细胞综合征。化疗结束后的随访期内未见严重不良反应发生，且截至随访结束，未出现继发性第二肿瘤，提示DA-EPOCH-R方案的安全性较好。
43例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者应用DA-EPOCH-R方案化疗203个疗程中不良反应发生情况[个（%）]
43例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者应用DA-EPOCH-R方案化疗203个疗程中不良反应发生情况[个（%）]
| 不良反应 | Ⅰ度 | Ⅱ度 | Ⅲ度 | Ⅳ度 |
|---|---|---|---|---|
| 白细胞减少 | 25(12.3) | 39(19.2) | 46(22.7) | 14(6.9) |
| 中性粒细胞减少 | 25(12.3) | 39(19.2) | 43(21.2) | 18(8.9) |
| 血小板减少 | 20(9.9) | 11(5.4) | 17(8.4) | 8(3.9) |
| 贫血 | 43(21.2) | 38(18.7) | 35(17.2) | 11(5.4) |
| 恶心、呕吐 | 80(39.4) | 8(3.9) | 0 | 0 |
| 心脏毒性 | 0 | 4(2.0) | 0 | 0 |
| 肺脏毒性 | 6(2.9) | 0 | 0 | 0 |
| 肾脏毒性 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 皮疹 | 0 | 0 | 0 | 0 |
43例患者中位随访40个月（9~62个月）。截至最终随访时间，37例（86.0 %）生存，其中24例DLBCL，4例MCL，10例滤泡型淋巴瘤；1、3年总生存率分别为97.6 %、92.8 %。27例DLBCL患者中位随访37个月（9~62个月），1、3、5年总生存率分别为100.0 %、94.4 %、85.7 %。双表达型DLBCL患者中位随访22个月（9~36个月），1年总生存率为100.0 %，仍需长期随访。采用Kaplan-Meier法分析显示，年龄≤60岁患者总生存优于>60岁患者，差异有统计学意义（P=0.049）（图1），IPI评分低危+低中危（0~2分）患者总生存率高于中高危+高危（0~5分）患者，但差异无统计学意义（P=0.551）（图2），DLBCL双表达型与非双表达型患者总生存率差异无统计学意义（P=0.459）（图3）。
DLBCL发病率占NHL 40 %~50 %[4,5]。R-CHOP方案一直被认为是治疗DLBCL的标准一线方案[6]，但仍有40 %左右的患者不能获得长期生存。2002年Wilson等[7]采用DA-EPOCH方案治疗50例初治大B细胞淋巴瘤，结果显示CR率为92 %，中位随访62个月，无进展生存（PFS）率和总生存率分别为70 %和73 %。单用DA-EPOCH方案治疗大B细胞淋巴瘤CR后25 %患者复发，且2/3的患者在缓解后的第一年内复发[7]。进一步研究发现，DA-EPOCH-R方案治疗大B细胞淋巴瘤能显著提高患者的长期生存率。Wilson等[8]采用DA-EPOCH-R方案治疗38例初治及复发难治的大B细胞淋巴瘤患者，初治23例中17例（85 %）获得CR，随访12个月，其PFS率和总生存率分别为85 %和79 %，CR后无复发病例；复发难治的15例中14例可评价疗效，9例获得CR。本组43例患者均为初治B细胞NHL，其中DLBCL 27例，21例达CR，CR率为77.8 %，比Wilson等[7,8]所报道的CR率低，可能与本组病例较少有关。
双打击淋巴瘤（DHL）存在myc基因易位，myc基因重排者不能从R-CHOP方案中获益[9,10,11]。myc和bcl-2同时表达能导致不良预后[12]。美国MD Anderson癌症中心报道了129例DHL患者，比较了R-CHOP、R-EPOCH及R-HyperCVAD/MA方案治疗后CR率及随访结果，发现R-EPOCH方案组患者CR率与R-HyperCVAD相当，均为68 %，均高于R-CHOP方案（40 %），应用R-EPOCH的患者2年PFS率最高，为67 %[13]。本组未行基因检测，通过免疫表型检测，7例为双表达型DLBCL，其中5例获得CR，初步结果提示DA-EPOCH-R方案对DEL有较好的疗效。
对于老年淋巴瘤患者，受心脏功能的影响，通常采用减低剂量的CHOP方案，但剂量减低后患者的CR率和总生存受到影响，而持续每日静脉滴注小剂量多柔比星对心脏功能影响较小。对于左心室功能不全或减低的患者，国外权威指南推荐应用DA-EPOCH-R方案。本组病例中，17例>60岁的患者应用该方案治疗后，CR率为64.7 %，并且无心脏不良事件的发生，各疗程结束后评估心脏功能，左心室射血分数减低小于5 %。
本组病例中，27例DLBCL患者1、3、5年总生存率分别为100.0 %、94.4 %、85.7 %，7例双表达型DLBCL患者1年总生存率为100.0 %，仍需进一步随访。应用本方案过程中，未出现化疗相关死亡，并且至随访截止日期，未出现继发第二肿瘤病例，提示本方案的安全性及耐受性较好。
本研究显示，DA-EPOCH-R方案是NHL的一个有效且安全的化疗方案，其对中高危、高危患者及老年患者均疗效显著，CR率高，安全性好，对DEL患者CR率亦较高，远期疗效需进一步随访观察。
无
