分析初治老年急性髓系白血病（AML）患者诱导缓解后应用中剂量阿糖胞苷（MDAC）巩固治疗的临床效果及不良反应。
61例2个疗程内达完全缓解（CR）的老年AML（M3除外）患者，分别应用MDAC和常规剂量阿糖胞苷（SDAC）进行巩固强化治疗，对其临床资料进行回顾性分析。
MDAC组26例，SDAC组35例，MDAC组与SDAC组的无复发生存（RFS）时间分别为42.7和16.0个月（P=0.002），总生存（OS）时间分别为44.6和18.2个月（P=0.004），累积复发率分别为26.9%（7/26）和54.3%（19/35）（χ2=4.567，P=0.033），3年生存率分别为23.1%（6/26）和8.6%（3/35）（χ2=2.496，P=0.114）。两组不良反应发生率差异均无统计学意义（均P>0.05）。
老年AML患者应用MDAC巩固强化治疗，可延长早期达CR患者的RFS及OS时间，不良反应发生率与SDAC相似。
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老年人急性髓系白血病（AML）通常是指年龄≥60岁的AML患者。近年来，老年人AML发病率有逐年上升趋势，但由于其不良细胞遗传学、高龄、合并疾病多，且治疗后易复发，大部分老年AML患者治疗效果并不理想[1]。目前国内外文献证明应用中大剂量阿糖胞苷进行序贯巩固强化治疗可提高AML患者的长期生存率，尤其是年龄<46岁者[2]。但应用中剂量阿糖胞苷（MDAC）对老年AML患者进行巩固强化治疗的临床疗效、剂量和疗程数的选择仍有很大争议。本研究旨在观察应用MDAC巩固强化治疗老年AML患者的临床疗效及不良反应。
回顾性分析我院2011年10月至2016年6月收治的初治老年AML（M3除外）患者，诊断均符合《血液病诊断及疗效标准》[3]，最终入组61例诱导化疗2个疗程内达完全缓解（CR）的患者。按巩固强化方案分为MDAC组26例和常规剂量阿糖胞苷（SDAC）组35例。MDAC组包括男性14例，女性12例，其中M0 1例，M2 10例，M4 7例，M5 8例。SDAC组包括男性19例，女性16例，其中M0 2例，M1 2例，M2 14例，M4 7例，M5 10例。所有病例中，7例为骨髓增生异常综合征（MDS）转化，5例为FLT3-内部串联重复（ITD）阳性。
SDAC组：阿糖胞苷每天150 mg/m2，第1天至第7天，联合蒽环或蒽醌类化疗药物，如柔红霉素40 mg/m2，或米托蒽醌5 mg/m2，或伊达比星8 mg/m2，或吡柔比星15 mg/m2等，1次/d，第1天至第3天，序贯应用多个疗程。MDAC组：阿糖胞苷100~150 mg/m2，1次/12 h，每个疗程6次，共应用2~6个疗程，余巩固方案同SDAC组。
化疗过程中均给予止吐、护胃、保肝、营养心肌等对症支持治疗，充分水化、碱化，MDAC组给予地塞米松预防阿糖胞苷引起的发热或皮疹反应。骨髓抑制期白细胞计数<0.5×109/L时，给予粒细胞集落刺激因子升白细胞治疗，发热时给予明确病原学检查并应用抗感染药物，必要时预防性给予抗真菌治疗；贫血症状明显或血红蛋白<60 g/L时，给予输注悬浮红细胞；具有出血倾向或血小板计数<20×109/L时，给予白细胞介素11、止血药物及输注单采血小板。
观察并比较两组患者的一般资料、无复发生存（RFS）时间、总生存（OS）时间、3年生存率、累积复发率及不良反应。RFS定义为自确诊CR到确诊复发、死亡或随访结束的时间，其中CR标准参考《血液病诊断及疗效标准》[3]。OS定义为自明确诊断至死亡或随访结束的时间。累积复发率定义为截至随访结束复发患者占所有患者的比例。不良反应的评价根据世界卫生组织（WHO）抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准，观察Ⅲ度及以上骨髓抑制时间及其他不良反应。随访截至患者死亡或2016年9月30日。
采用SPSS 21.0软件对数据进行统计学分析，计量资料符合正态分布者，用均数±标准差（
±s）描述，两组间比较采用t检验；不符合正态分布者，用中位数（范围）描述，两组间比较采用秩和检验。计数资料的组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并用Log-rank法比较两组差异。以P<0.05为差异有统计学意义。
SDAC组和MDAC组患者的年龄、性别、初诊时白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、外周血原始幼稚细胞比例、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白、细胞遗传学、分子生物学比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。
接受标准剂量阿糖胞苷（SDAC）和中剂量阿糖胞苷（MDAC）巩固强化治疗的老年急性髓系白血病患者一般资料比较
接受标准剂量阿糖胞苷（SDAC）和中剂量阿糖胞苷（MDAC）巩固强化治疗的老年急性髓系白血病患者一般资料比较
| 组别 | 例数 | 性别（例） | 年龄[岁，中位数（范围）] | 初诊时血常规[中位数（范围）] | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | 白细胞计数（×109/L） | 血红蛋白（g/L） | 血小板计数（×109/L） | |||
| MDAC组 | 26 | 14 | 12 | 63（60～72） | 9.6（0.7～196.9） | 82（53～139） | 34（4～963） |
| SDAC组 | 35 | 19 | 16 | 64（60～76） | 8.4（1.0～91.3） | 75（25～132） | 46（9～171） |
| 统计值 | χ2=0.001 | Z=0.360 | Z=0.176 | Z=0.395 | Z=0.776 | ||
| P值 | 0.973 | 0.719 | 0.861 | 0.693 | 0.438 | ||
| 组别 | 例数 | 外周血原始幼稚细胞比例[%，中位数（范围）] | 乳酸脱氢酶[U/L，中位数（范围）] | β2微球蛋白[mg/L，中位数（范围）] | 分子生物学预后分级（例） | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 预后良好 | 预后中等 | 预后差 | 未查 | |||||
| MDAC组 | 26 | 412（0～96） | 326（146～1 718） | 2.1（0.4～6.1） | 3 | 11 | 7 | 5 |
| SDAC组 | 35 | 30（0～77） | 349（169～3 408） | 2.3（0.1～11.8） | 4 | 18 | 9 | 4 |
| 统计值 | Z=0.496 | Z=1.120 | Z=0.919 | χ2=1.713 | ||||
| P值 | 0.620 | 0.263 | 0.358 | 0.788 | ||||
MDAC组与SDAC组的RFS时间分别为42.7和16.0个月（P=0.002）（图1），OS时间为44.6和18.2个月（P=0.004）（图2），累积复发率分别为23.1%（7/26）和8.6%（19/35）（χ2=4.567，P=0.033），3年生存率分别为26.9%（6/26）和54.3%（3/35）（χ2=2.496，P=0.114）（图1、图2）。
两组患者在化疗期间及化疗后骨髓抑制期均出现Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制，表现为粒细胞缺乏、贫血及血小板减少，积极给予对症支持。MDAC组发生肺部感染13例，口腔念珠菌感染2例，不明原因感染灶4例，肛周感染3例，腹泻1例，感染性休克死亡1例，脑出血死亡1例；SDAC组发生肺部感染14例，口腔念珠菌感染3例，不明原因感染灶7例，肛周感染3例，腹泻1例。MDAC组发生骨髓抑制期相关死亡2例，SDAC组未发生（P=0.095）。两组均发生不同程度的胃肠道反应、口腔溃疡、脱发、肝及肾毒性、心肌毒性等，差异均无统计学意义（均P>0.05）。
阿糖胞苷是AML的常用化疗药物，有诱导细胞凋亡的作用，且对细胞生长的抑制作用具有浓度依赖性，需通过加大剂量发挥抗肿瘤作用[4]。Mayer等[5]证实阿糖胞苷有剂量-反应关系，大剂量阿糖胞苷（HDAC）能提高AML患者的OS率和无病生存（DFS）率。但老年AML患者是否需要同年轻AML患者一样进行大剂量化疗仍存在争议[6]。
2016年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中认为老年AML患者达到CR后可给予MDAC（1~2 g/m2）方案巩固强化。秘营昌[7]认为一般状况良好、肾功能正常或预后较好核型异常的达CR老年AML患者可接受每天阿糖胞苷1~1.5 g/m2，4~6个剂量，1~2个疗程。本研究的对象均为诱导化疗2个疗程内达CR的初治老年AML患者，目的在于观察MDAC应用于老年AML患者巩固强化的临床疗效及不良反应。
研究表明，HDAC应用于巩固强化方案可延长AML患者的RFS，但不影响OS[8]。国内研究发现，HDAC可延长RFS时间及生存期[9,10]。但也有研究认为MDAC可能并不能改善老年AML患者的生存预后。本研究中，MDAC组患者的RFS、OS、累积复发率均优于SDAC组（均P<0.05），但3年生存率差异无统计学意义（P>0.05），且本研究中的RFS、OS等指标较国外相关研究[11]结果均高，可能与观察对象的选择和强有力的对症支持治疗有关。
HDAC的不良反应主要是血液学毒性，主要表现为粒细胞严重缺乏、持续出现感染或严重贫血、出血等[12]。日本近年的一项随机研究发现，4个疗程多药联合化疗与3个疗程的HDAC巩固治疗效果相当，但HDAC组骨髓抑制期更长，感染发生率更高[13]。但Wang等[14]研究显示HDAC并不会增加患者发生真菌感染的概率。本研究中两组患者的感染发生率均为100%，可能与老年人本身免疫力相对低下有关；MDAC组2例骨髓抑制期长期粒细胞缺乏、严重感染性休克和脑出血死亡，SDAC组无类似病例，但两组差异无统计学意义（P>0.05）。
总之，MDAC治疗早期达CR老年AML患者的整体预后优于SDAC，且两组不良反应发生率及骨髓抑制期相关死亡率差异并无统计学意义（均P>0.05）。因此，在保证充分对症支持的前提下，对于一般状况良好的老年AML患者，可优先选择MDAC巩固强化治疗，以延长其RFS及OS时间。
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