分析复方青黄散治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的临床效果、安全性及其与血砷浓度的关系。
40例MDS患者给予复方青黄散治疗，于治疗后6、9个月分析临床疗效、安全性及其与血砷浓度的关系。
治疗6个月时，血液学进步率32.5%（13/40），总有效率87.5%（35/40）。21例患者治疗前依赖输血，治疗后6例（28.5%）完全脱离输血，6例（28.5%）输血量减少50%以上；中性粒细胞由治疗前的（0.50±0.13）×109/L上升到（0.93±0.33）×109/L（t=4.130，P=0.000 8），血红蛋白由（71.06±14.82）g/L上升到（80.41±27.35）g/L（t=2.233，P=0.032 1），治疗前后血小板计数差异无统计学意义（P>0.05）。治疗9个月时，76.2%（16/40）的患者摆脱输血或输血量减少50%以上；血小板计数由治疗前的（45.04±24.38）×109/L上升到（60.65±29.46）×109/L（t=2.241，P=0.033 5）。40例患者治疗1、3、6个月时消化道不良反应发生率分别为12.5%（5/40）、10.0%（4/40）、5.0%（2/40），均为轻度。12例治疗前肝功能异常患者中，6例治疗后恢复正常，6例明显减轻，无新增肝功能异常病例。10例治疗前心肌酶增高患者中，1例治疗后恢复正常，9例明显减轻，无新增心肌酶增高病例。治疗前后均未见肾功能指标异常病例。患者治疗前血砷浓度（7.71±5.65）μg/L，低于治疗1、3、6个月时血砷浓度[（29.27±9.07）μg/L、（27.79±10.18）μg/L、（31.98±12.55）μg/L，均P<0.000 1]，治疗1、3、6个月时血砷浓度维持稳定（P>0.05）。治疗有效组血砷浓度[（33.48±12.56）μg/L]高于无效组[（21.46±6.00）μg/L]（t=2.089，P=0.035）。治疗第1个月时有12.5%（5/40）的患者发生轻度消化道不良反应，血砷浓度[（16.93±1.80）μg/L]低于未发生不良反应者[（31.78±1.39）μg/L]（P<0.000 1）；治疗3、6个月时消化道不良反应发生率逐渐降低，血砷浓度逐渐提高。
复方青黄散治疗MDS疗效显著，消化道不良反应轻微，无需停药，对心、肝、肾脏器功能无损伤。减轻消化道不良反应及维持有效血砷浓度是复方青黄散治疗MDS有效的关键。
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骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异常克隆性疾病，高风险向急性髓系白血病（AML）转化[1,2,3]。目前公认的唯一可治愈MDS的手段为造血干细胞移植，但受年龄、供体等诸多条件的限制。传统的细胞毒化疗药物及新免疫调节剂治疗方法，也分别存在着早期病死率高、有明显不良反应等弊端。最新的5-氮杂胞苷及地西他滨去甲基化疗法临床上适用于中危-1、中危-2及高危患者，但存在费用较高及明显骨髓抑制等局限。著名老中医周霭祥教授自20世纪60年代开始应用大剂量青黄散治疗白血病，为后人提供了中医治疗恶性血液病的思路[4,5]。我们应用小剂量青黄散治疗MDS取得了显著的临床效果，同时也发现部分患者存在不良反应，主要表现为腹痛、腹泻等消化道症状[6]。我们在周霭祥教授学术思想的基础上，将青黄散优化为复方青黄散，前期临床研究表明，其不良反应显著降低，临床疗效显著提高[7,8]。本研究进一步分析了复方青黄散治疗MDS的临床疗效、安全性及其与血砷浓度的相关性，现报道如下。
同时具备下列条件者纳入研究：（1）符合中、西医诊断标准；（2）既往未服用过复方青黄散，或停用复方青黄散1个月以上；（3）自愿接受复方青黄散治疗；（4）年龄18~75岁；（4）患者知情同意。有以下情况之一者排除：（1）合并严重心、肝、肾及周围神经病变；（2）因精神疾病不能配合治疗；（3）妊娠、哺乳期妇女；（4）参加其他临床研究。
收集2015年3月至2016年7月我院血液科门诊患者40例。年龄18~72岁，平均（50±14）岁。按亚型分类：难治性贫血（RA）6例，难治性贫血伴环状铁幼粒细胞（RARS）4例，难治性贫血伴多系发育异常（RCMD）24例，难治性贫血伴原始细胞增多Ⅰ型（RAEB-1）4例，难治性贫血伴原始细胞增多Ⅱ型（RAEB-2）2例。按核型分类：正常核型23例，+8 9例，20q-1例，5q-1例，-7 1例，复杂核型1例，其他核型4例。按照修订版国际预后积分系统（IPSS-R）评分：极低危组1例，低危组5例，中危组26例，高危组7例，极高危组1例。
40例患者中，6例既往使用西药治疗超过3个月无效（4例使用司坦唑醇6 mg/d，2例使用促红细胞生成素1万U，2次/周）。所有患者给予复方青黄散（雄黄0.1 g，青黛0.2 g，白芍6.0 g，炒白术3.0 g，防风3.0 g，陈皮3.0 g），由本院制剂室提供，3粒/次，3次/d，治疗6个月以上。必要时输注成分血。
骨髓细胞经24 h培养，吉姆萨显带，采用捷克LUCIA公司Karyo MetFin全自动系统进行图像采集与核型分析。
分别于治疗前及治疗后1、3、6个月时，于服药后10~12 h内抽取患者外周血2 ml，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，-80 ℃冻存备测。检测前取样本，常温消融，移取样本0.5 ml，使用微波消解仪（美国CEM公司）消解。应用联合原子荧光光谱仪（PSA 10.055 Excalibur AFS）（英国PSA公司）测定样本的血砷浓度。
疗效判定：依照2006年国际工作组对于MDS疗效标准的修订建议判定疗效[11]。将血液学进步和稳定评价为有效，将进展或失败评价为无效。（1）血液学进步，①红系反应（治疗前血红蛋白<110 g/L）：血红蛋白升高≥15 g/L；红细胞输注减少,与治疗前8周相比，每8周至少减少4 U。②血小板反应（治疗前血小板计数<100×109/L）：治疗前血小板计数>20×109/L者，血小板计数净增值≥30×109/L；治疗前血小板计数<20×109/L者，治疗后增高>20×109/L，且至少增高100%。③中性粒细胞反应（治疗前中性粒细胞<1.5×109/L）：>100%增高和绝对值增高>0.5×109/L。（2）稳定：至少有8周以上无疾病进展证据。（3）进展或失败：治疗期间死亡或病情进展，患者表现为血细胞减少加重（中性粒细胞或血小板计数减少≥50%，血红蛋白减少≥15 g/L，输血依赖）、骨髓原始细胞增高或进展为较治疗前更晚期的法、美、英协作组（FAB）亚型。
安全性评价：分别于治疗前及治疗1、3、6个月时监测临床不良反应以及脏器功能指标。参照文献[12]对不良反应进行分级，（1）轻度：受试者可以忍受，不影响继续治疗，也不需要处理，对受试者健康无明显影响；（2）中度：受试者难以忍受，需停药或处理，对受试者健康有一定影响；（3）重度：危及受试者生命，致残或致死，需要立即停药并及时处理。
采用GraphPad Prism 5软件分析数据，计量资料呈正态分布，以均数±标准差（
±s）表示，采用配对t检验或校正t检验进行比较；计数资料以百分率表示，用χ2检验或Fisher确切概率法进行比较。以P<0.05为差异有统计学意义。
40例患者接受复方青黄散治疗6个月，获得血液学进步13例（32.5%），稳定22例（55.0%），无效5例（12.5%），总有效率为87.5%（35/40）。
RA+RARS+RCMD组34例中，治疗后血液学进步12例（35.3%），稳定17例（50.0%），无效5例（14.7%）；RAEB组6例中，治疗后血液学进步1例，稳定5例，无效0例。RA+RARS+RCMD组的血液学进步率高于RAEB组（χ2=4.706，P=0.031）。6例RAEB型高危患者疾病无进展。
低危、极低危组6例中，治疗后血液学进步4例，稳定2例，无效0例；中危组26例中，治疗后血液学进步8例，稳定15例，无效3例；高危+极高危组8例中，治疗后血液学进步1例，稳定5例，无效2例。低危、极低危组的血液学进步率均高于中危组和高危+极高危组，差异均无统计学意义（P值分别为0.165和0.090）。2例治疗无效的高危+极高危组患者血液学无改善，疾病未转化。
治疗前共21例患者需要输注悬浮红细胞支持治疗，治疗后12例（57.1%）摆脱输血或输血量减少50%以上，其中6例（28.6%）完全摆脱输血，6例（28.6%）输血量减少50%以上。
治疗前血红蛋白<100 g/L的患者32例，治疗后血红蛋白由（71.06±14.82）g/L升高至（80.41±27.35）g/L（t=2.233，P=0.032）；治疗前中性粒细胞<1.0×109/L的患者共17例，治疗后中性粒细胞由（0.50±0.13）×109/L升高至（0.93±0.33）×109/L（t=4.130，P=0.001）；治疗前血小板计数<100×109/L的患者26例，治疗后血小板计数[（41.54±24.35）×109/L]与治疗前[（45.04±24.38）×109/L]相比，差异无统计学意义（t=0.490，P=0.628）。
38例患者延长观察期至9个月。治疗9个月时，血小板计数<100×109/L的患者26例，血小板计数（60.65±29.46）×109/L，高于治疗前的（45.04±24.38）×109/L（P=0.017 6）。治疗9个月时，16例（76.2%）患者摆脱或明显减少输血，其中10例完全脱离输血，6例输血量明显减少（较治疗前输血量减少50%以上）。完全脱离输血的10例中，4例治疗6个月时输血量较治疗前明显减少，在治疗9个月时完全脱离输血。
至观察结束，40例MDS患者全部生存，中位生存期为15.0个月（9~135个月）。RA+RARS+RCMD组中位生存期为22.0个月（11~135个月），RAEB组为14.6个月（9~28个月），无进展为AML的病例。
40例MDS患者中治疗1个月发生轻度不良反应者5例（12.5%），为轻度腹痛、腹泻，未见中、重度不良反应病例，无需停药。治疗3个月时1例不良反应症状消失，治疗6个月时3例不良反应症状消失。
肝功能：40例MDS患者中，16例曾使用司坦唑醇4~8 mg/d，其中，12例已停司坦唑醇半个月以上，4例继续服用司坦唑醇6~8 mg/d。入组时12例患者存在肝功能异常，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高12例，天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高6例，谷酰转肽酶（GGT）升高4例。治疗1个月时，肝功能异常减轻2例；治疗3个月时，肝功能恢复正常2例，减轻4例；治疗6个月时，肝功能恢复正常6例，减轻6例。无新增肝功能异常病例。
心肌酶：入组前10例患者存在不同程度心肌酶增高。乳酸脱氢酶（LDH）升高10例，羟丁酸脱氢酶（HBDH）升高8例，肌酸激酶同工酶升高5例。治疗1个月时心肌酶明显下降1例；治疗3个月时心肌酶恢复正常1例，明显下降6例；治疗6个月时心肌酶恢复正常1例，明显下降9例。均无新增心肌酶增高病例。
肾功能：治疗前后均未见肾功能指标异常病例。
与治疗前血砷浓度（7.71±5.65）μg/L相比，40例MDS患者接受复方青黄散治疗后1、3、6个月的血砷浓度均显著升高，分别为（29.27±9.07）μg/L（t=13.55，P<0.000 1）、（27.79±10.18）μg/L（t=12.42，P<0.000 1）、（31.98±12.55）μg/L（t=11.20，P<0.000 1）。治疗1、3、6个月的血砷浓度比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
40例患者在接受复方青黄散治疗6个月（2个疗程）后，有效35例（87.5%），无效5例（12.5%）。有效组患者的血砷浓度为（33.48±12.56）μg/L，高于无效组的（21.46±6.00）μg/L（t=2.089，P=0.035）。
40例患者接受复方青黄散治疗1个月时，5例（12.5%）出现轻度腹痛、腹泻等消化道不良反应（不良反应组），其余35例未发生不良反应（无不良反应组）。治疗前两组血砷浓度比较差异无统计学意义[（8.17±0.99）μg/L比（5.14±0.87）μg/L，t=0.205，P=0.821 5]。治疗后1个月不良反应组血砷浓度为（16.93±1.80）μg/L，低于无不良反应组的（31.78±1.39）μg/L（t=8.345，P<0.000 1）。治疗3、6个月时，不良反应病例明显减少，两组血砷浓度差异无统计学意义（P>0.05）。
我院血液科应用传统青黄散治疗大宗MDS病例显示出了良好的临床疗效[6,13]。青黄散属于含砷中药制剂，我们的既往研究表明，维持一定的血砷浓度是青黄散治疗MDS有效的关键，部分患者出现腹痛、腹泻等不良反应，影响肠道对砷的吸收，导致血砷浓度不足，影响疗效[14]。复方青黄散是我们在传统青黄散基础上优化处方而成的，与传统青黄散相比，复方青黄散治疗MDS的临床不良反应显著减轻，疗效显著提高[7,8]。
本研究中，MDS患者经复方青黄散治疗6个月后，中性粒细胞、血红蛋白均有所提升，9个月后，血小板计数也有明显提升，这提示复方青黄散对红系、粒系反应明显，6个月即可见效，延长疗程可持续获益，血小板计数减少明显的患者可持续治疗9个月。在有效率方面，9个月组与6个月组总有效率差异无统计学意义，但3例治疗6个月达到病情稳定的患者在延长治疗至9个月时获得了血液学进步。
本组治疗前红细胞输注依赖者共21例，治疗6个月时57.0%的患者摆脱或减少输血50%以上，治疗9个月后减少输血患者的比例进一步上升，充分证明复方青黄散对红系有着明显的治疗作用，这不仅缓解了血源紧张的局面，而且防止了输血过多对脏器的损伤。复方青黄散中君药雄黄的活性成分为二硫化二砷（As2S2）。我们的前期研究显示，As2S2对来源于MDS患者的F-36P细胞株具有显著促进红细胞分化的作用[15,16]。
本组患者接受复方青黄散治疗后的不良反应在治疗1个月内发生率最高（12.5%），但显著低于传统青黄散（41.7%）[14]，表现为轻度腹痛、腹泻，无中、重度不良反应，也无需停药，随着治疗时间的延长，部分患者不良反应消失，提示患者可耐受。治疗前部分患者曾使用环孢素、雄激素等，造成肝损伤及长期贫血，导致心肌酶升高，复方青黄散治疗后部分患者肝功能及心肌酶恢复正常，且未见新发脏器受损患者。治疗后未见肾功能异常病例。这提示复方青黄散对心、肝、肾功能无损害。
本研究显示，复方青黄散治疗有效患者的血砷浓度显著高于无效患者，这与我们既往的研究结果相一致[14]。本研究还发现，发生消化道不良反应患者的血砷浓度显著低于未发生不良反应者，提示消化道不良反应会影响胃肠道对砷的吸收，使血砷浓度处于低水平，而随着治疗时间的延长，患者逐渐耐受轻度消化道不良反应，胃肠道对砷的吸收恢复，血砷浓度逐渐提高。提示减轻消化道不良反应、保证胃肠道对砷的吸收、维持有效血砷浓度是复方青黄散有效治疗MDS的关键。
无
