原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种高度侵袭性肿瘤，其病理组织类型以弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）最常见^[1,2]。PCNSL的病灶位于脑、脊髓、软脑膜和眼，这些部位的病灶病理诊断为淋巴瘤，病灶未累及中枢神经系统（CNS）以外的其他部位^[3]。PCNSL的治疗包括化疗、全颅照射治疗（WBRT）、自体干细胞移植（ASCT）等。其中以化疗为首选推荐治疗方案，在各种化疗药物中，以大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）的疗效最为肯定。为了进一步提高PCNSL的疗效，近年来国外对HD-MTX联合其他药物的治疗方案开展了广泛的研究。现对其进行回顾和总结。

Ara-C是一种抗代谢类细胞生长抑制剂，其通过选择性抑制DNA合成来发挥抗肿瘤作用。Ara-C作为嘧啶拮抗剂在细胞内转变成阿糖胞苷三磷酸盐，后者可竞争性抑制DNA聚合酶^[4]。

HD-MTX与大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）联合使用是目前PCNSL标准一线化疗方案之一^[5]，国际结外淋巴瘤研究组织（IELSG）进行的一项随机Ⅱ期试验比较了单用HD-MTX与加用HD-Ara-C两组的治疗效果，结果提示加用HD-Ara-C显著提高了完全缓解（CR）率（18%和46%，P=0.006）和生存率（3年总生存期：32%和46%，P=0.07），但两组的总体生存（OS）差异无统计学意义（P<0.05），推测可能由于HD-MTX给药间隔相对较长而导致的对照组结果较差，削弱了该研究的价值^[6]。

利妥昔单抗是抗CD20的嵌合单克隆抗体，而90%的PCNSL都是CD20⁺ DLBCL^[7]。但利妥昔单抗不能有效透过正常的血脑屏障，限制了其在PCNSL治疗中的效果。研究表明，当以375 mg/m²的剂量静脉给药时，脑脊液中利妥昔单抗的浓度为血浆浓度的0.1%^[8]。但也有研究者认为当血脑屏障破坏后利妥昔单抗在CNS肿瘤部位可以达到治疗浓度^[9]。

Birnbaum等^[10]回顾性比较了19例接受HD-MTX与异环磷酰胺两种药物治疗和17例接受HD-MTX、异环磷酰胺、利妥昔单抗三种药物治疗的初发PCNSL患者的疗效，后者CR率显著提高（100.0%和68.4%，P=0.02），6个月无进展生存（PFS）率也显著增加（94.1%和63.2%，P=0.04），两组间毒性作用无差别。Gregory等^[11]回顾性分析了120例PCNSL患者，在使用HD-MTX、HD-Ara-C和放疗的基础上，18例患者加用了利妥昔单抗，99例患者未使用，5年OS率为46%，单变量分析结果提示加用利妥昔单抗与OS延长相关。Holdhoff等^[12]回顾性比较了HD-MTX单药（54例）与HD-MTX加利妥昔单抗治疗（27例）的疗效，CR率和PFS都显著提高（73%和36%；26.7个月和4.5个月）。Liu等^[13]报道18例患者接受R-MAD方案（利妥昔单抗、HD-MTX、HD-Ara-C、地塞米松）治疗的疗效，6个周期后总缓解率为94.5%，CR率55.6%，中位OS为22个月，未发现4级不良反应。整体而言，PCNSL化疗方案中加用利妥昔单抗对提高疗效有一定作用，但是2015年Kansara等^[14]回顾性比较单用HD-MTX（57例）与加用利妥昔单抗（29例）两种方案的疗效，两组间的PFS和OS差异均无统计学意义，该研究认为HD-MTX加用利妥昔单抗未能改善PCNSL患者的治疗结果。

另外，对利妥昔单抗治疗PCNSL的研究还包括脑室内注射治疗，2013年Rubenstein等^[15]报道了针对复发PCNSL患者的Ⅰ期脑室内注射免疫化学治疗方案的研究结果，14例患者中75%的患者获得细胞学CR，43%患者获得脑脊液和（或）脑实质CR，研究指出脑室内联合注射利妥昔单抗与MTX对治疗难治/复发PCNSL有很好的效果。2014年Kadoch等^[16]首次证实了补体C3在脑室内注射免疫化学治疗方法中的活性，提示补体可能在利妥昔单抗治疗PCNSL的机制中起作用。

MT是一种口服DNA烷化剂，可被用于治疗多形性胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤等，其可以破坏DNA修复酶，并能透过血脑屏障，使用较为安全，不良反应少，目前MT对PCNSL的治疗作用也被广泛研究^[17,18]。Wang等^[19]对41例患者接受HD-MTX分别加MT与HD-Ara-C（MC）两种方案作了比较，CR率分别为45.0%和38.1%，MC组3~4级血液学毒性更为常见（85.7%和15.0%，P=0.000 1），两组5年PFS率和OS率相似，研究数据显示MT方案对初发PCNSL的治疗更有效。

利妥昔单抗与MT联合使用对PCNSL的治疗作用备受关注。2012年Wieduwilt等^[20]新提出了一种MT-R方案（HD-MTX、替莫唑胺和利妥昔单抗），由于该方案很少引起骨髓抑制，使得治疗很少受到不良反应的影响，从而保证了淋巴瘤细胞最大化被杀死。MT-R治疗后患者CR率为52%，2年PFS和OS率分别为45%和58%。2013年CALGB50202试验中44例初发PCNSL患者接受MT-R方案诱导治疗，患者CR率为66%，2年PFS率为59%，但该试验缺少不良反应分析，且生存分析曲线只计入了CR的患者^[21]。Nayak等^[22]进行了一项前瞻性多中心Ⅱ期试验，将利妥昔单抗与MT交替应用于16例进展/复发的PCNSL患者，14%患者获得CR，中位PFS为7周。因治疗获益较差该研究被中断，研究者建议该方案用于不能接受强度更大的挽救治疗方案的患者。

异环磷酰胺是属于氧氮磷环类家族的细胞生长抑制剂，为环磷酰胺的一种合成类似物，首选攻击点为DNA的磷酸二酯键，烷基化导致DNA链的断裂和交联^[23]。Thiel等^[24]进行的多中心研究给予318例患者6个周期的HD-MTX加异环磷酰胺治疗，其中部分患者同时接受放疗，结果提示HD-MTX加异环磷酰胺可以提高缓解率，但对生存期无影响。

依托泊苷作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复，并且该复合物可随药物清除而逆转，使损伤的DNA得到修复，从而降低细胞毒作用^[25]。

Mappa等^[26]对HD-MTX治疗后复发/进展患者使用利妥昔单抗、异环磷酰胺和依托泊苷（R-IE方案）治疗，22例患者年龄均<75岁，其中12例患者前期接受过放疗，治疗后6例患者获得CR，整体缓解率41%，化疗过程中出现的4级血液学不良反应均得到有效控制。Motomura等^[27]回顾性评估了DeVIC方案（地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂）在治疗PCNSL方面的有效性和安全性，中位PFS为37.4个月，中位OS为47.8个月，且获得CR患者的中位OS显著增加，DeVIC方案的治疗总缓解率为95.2%，无治疗相关死亡事件。

噻替哌（thiotepa）在生理条件下形成不稳定的亚乙基亚胺，有较强的细胞毒作用，作为多功能烷化剂可以抑制核酸的合成，与DNA发生交叉联结，改变DNA和RNA的功能^[28]。研究显示，噻替哌有很强的透过血脑屏障能力，脑脊液的浓度可达到血浆浓度的60%~100%^[29]。

包含大剂量白消安和噻替哌的联合方案常被用于PCNSL的巩固治疗，其都具有很高的CNS生物利用度和较少的非血液学毒性作用^[30]。一项回顾性研究结果示，21例PCNSL患者接受HD-MTX诱导治疗后行TBC方案化疗（噻替哌、白消安、环磷酰胺）及ASCT，5年OS率为44%^[31]。近期一项Ⅱ期试验中32例PCNSL患者接受HD-MTX化疗后，81%的治疗缓解者行TBC-ASCT，研究发现患者某些认知功能得到显著改善，中位随访期45个月，PFS率及OS率为81%^[32]。Welch等^[33]也对17例复发PCNSL患者行MTX为主的挽救化疗及TBC-ASCT巩固治疗，3年PFS率及OS率均达93%，未发生移植相关死亡。整体而言，TBC方案对大剂量MTX诱导治疗有效的PCNSL患者效果尚可，但需注意其不良反应。

另外，噻替哌也可用于初发PCNSL患者的诱导治疗，Ferreri等^[34]对20例PCNSL患者给予HD-MTX、HD-Ara-C和噻替哌（MAT方案）以及WBRT治疗，MAT方案治疗后4级血液学毒性发生率较高，60%的患者接受了药物减量，20%患者出现感染，15%患者出现非血液学毒性，1例患者死亡，4例患者CR，2年OS率（24±9）%。2015年IELSG进行的一项随机Ⅱ期研究评估了在大剂量MTX联合Ara-C（A组）基础上加用噻替哌联合利妥昔单抗（MATRIX组）或只加利妥昔单抗（B组），MATRIX组的总缓解率和CR率都高于另外两组，中位随访时间20个月，MATRIX组48例、B组35例和A组35例患者获得PFS，各组间不良反应相似^[35]。

Kokolo等^[36]报道了关于噻替哌治疗PCNSL的有效性和安全性的系统综述，共纳入了226例患者，其中75.9%的患者获得CR，61.7%的患者治疗后PFS最长可达125个月，但有25.5%的患者复发，24.6%患者感染，13.2%患者出现神经毒性。以上结果显示以噻替哌为主的化疗加ASCT对大多数PCNSL患者有效，且不良反应尚可，但其确切疗效还需更多高质量的前瞻性随机对照试验证实。

大多数的蒽环类药物都不能通过血脑屏障，对治疗PCNSL无明显效果，但研究显示IDA在静脉给药后脑脊液中可检测到其乙醇代谢产物伊达比星醇的存在，并且伊达比星醇对脑肿瘤组织也有很好的穿透性^[37]。IDA为DNA嵌入剂，作用于拓扑异构酶Ⅱ，抑制核酸合成，其蒽环结构4位的改变使该化合物具有高亲脂性，与多柔比星和柔红霉素相比提高了细胞对药物的摄入，具有更高的活性，其效力是多柔比星的5~10倍，而心脏毒性作用较之更小^[38,39]。

2006年，Ferreri等^[40]提出一个由IDA、HD-MTX、HD-Ara-C和噻替哌组成的化疗方案"MATHILDE" ，19例患者的IDA初始剂量为15 mg/m²，后因血液学毒性作用降为13 mg/m²，当时因为患者异质性等原因,该研究并未给出一个IDA的推荐剂量。2014年，该研究团队再次发表了其治疗疗效，数据非常可观，化疗后总缓解率为76%，化疗±WBRT治疗后总缓解率可达83%，5年PFS率为（24±8）%，5年OS率为（30±7）%，治疗的晚期不良反应也较少^[41]。2014年Olivier等^[42]报道了多中心Ⅰ期剂量递增试验结果，结果显示中位OS为19个月，中位PFS为13个月。在与HD-MTX、长春地辛和泼尼松联合的化疗方案中，IDA的最大耐受剂量为16 mg/m²，在该剂量下，最主要的血液学毒性是4级血小板减少（5%）、3或4级的中性粒细胞减少（52%），最主要的非血液学毒性是3或4级的感染（5%）和2级肾衰竭（9%）。

培美曲塞（pemetrexed）是结构包含吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程抑制细胞复制，进而抑制肿瘤生长，由于培美曲塞的作用机制和CNS穿透性与MTX相似^[43]，所以该药是否可以替代HD-MTX治疗PCNSL的研究备受关注。

Raizer等^[44]评估了培美曲塞治疗复发PCNSL的抗肿瘤的活性及安全性，11例中位年龄69.8岁的患者接受治疗，总缓解率为55%，疾病控制率为91%，6个月PFS率为46%，中位PFS时间为5.7个月，中位OS时间为10.1个月，不良反应主要为血液学毒性及感染。Han等^[45]报道了对12例年龄>65岁PCNSL患者应用培美曲塞诱导治疗的效果，结果提示其中4例患者获得CR，中位PFS时间为9.0个月，中位OS时间为19.5个月，不良反应包括血液学毒性、乏力、恶心等，无神经毒性和治疗相关死亡。

Wang等^[46]报道了7例复发PCNSL患者接受培美曲赛治疗后总缓解率为71.4%，2例患者病情进展。Zhao等^[47]报道了对HD-MTX为基础化疗方案治疗失败后使用培美曲塞加利妥昔单抗治疗的PCNSL患者疗效，共27例患者，其中22.2%患者获得CR，中位PFS时间为6.9个月，中位OS时间为11.2个月，未出现Ⅳ期不良反应。来那度胺是沙利度胺的类似物，具有抗肿瘤、抗血管生成、促红细胞生成和免疫调节等特性。一项回顾性研究中6例复发的PCNSL患者接受了来那度胺治疗，2例患者获得CR，其中1例患者CR期超过了24个月^[48]。另有部分使用来那度胺治疗PCNSL的临床试验正在进行中，结果令人期待。

PCNSL已经从一种公认的致死性疾病转变为一种有希望治愈的疾病。多数以大剂量MTX为基础的化疗方案显示了令人振奋的治疗效果，其中HD-MTX联合HD-Ara-C、利妥昔单抗、替莫唑胺等研究报道较多，但目前疾病的复发率和治疗相关不良反应及死亡率仍较高，对PCNSL的治疗还需要更深入的理解和研究以获得更有效的治疗方案。