探讨早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者放化疗效果和预后因素。
回顾性分析2005年1月至2013年11月在山西省肿瘤医院接受治疗的确诊为ⅠE~ⅡE期的鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者74例，其中，单纯放疗28例，单纯化疗36例，同步放化疗10例。36例单纯化疗患者中，25例采用CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），4例采用DICE方案（地塞米松+异环磷酰胺+顺铂+依托泊苷），7例采用左旋门冬酰胺酶+地塞米松+异环磷酰胺+甲氨蝶呤+依托泊苷方案。Ann Arbor分期：Ⅰ期60例，Ⅱ期14例。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，比较采用log-rank法，多因素分析采用Cox比例风险模型。
74例患者均完成治疗。全组失访10例，死亡24例。全组患者3年生存率72.5%，其中，单纯放疗组为92.7%，单纯化疗组为62.3%，同步放化疗组为79.1%，单纯放疗组与单纯化疗组间差异有统计学意义（χ2=10.676，P<0.05），单纯放疗组与同步放化疗组间差异无统计学意义（χ2=2.019，P>0.05）。接受单纯放疗患者完全缓解率、部分缓解率、病情稳定率、进展率分别为89.3%（25/28）、7.1%（2/28）、3.6%（1/28）、0，接受单纯化疗的患者分别为55.6%（20/36）、25.0%（9/36）、8.0%（3/36）、11.1%（4/36），接受同步放化疗的患者分别为80.0%（8/10）、10.0%（1/10）、0、10.0%（1/10）；单纯放疗组完全缓解率与单纯化疗组差异有统计学意义（χ2=8.584，P<0.05），单纯放疗组与同步放化疗组差异无统计学意义（χ2=0.556，P>0.05）。单因素分析显示：年龄、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、B症状、Ann Arbor分期、国际预后指数（IPI）及治疗方法的选择与预后有关。多因素分析结果显示，年龄、ECOG评分及Ann Arbor分期是独立的预后因素（均P<0.05）。
放疗作为早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗手段，能取得较好的近期和远期疗效。年龄、ECOG评分、B症状、Ann Arbor分期、IPI及治疗方法与生存预后有关，年龄、ECOG评分及Ann Arbor分期是独立预后因素。
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成熟NK/T细胞淋巴瘤在欧美国家是较罕见的一种非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，但在我国比较常见。NK/T细胞淋巴瘤主要是结外型且大部分为鼻型[1]。在国际T细胞淋巴瘤项目中被证实的T细胞或NK细胞淋巴瘤患者1 153例中，12 %的患者确诊为结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型68 %、鼻外26 %、侵袭型或未分类型6 %）。亚洲国家的发病率高于欧美国家（22 %比5 %）。成熟NK/T细胞淋巴瘤诊断时常为局限性Ⅰ~Ⅱ期，较少有区域淋巴结转移，极少有远处转移。肿瘤对放疗敏感，对化疗抗拒。我们通过回顾性分析在我院接受治疗的确诊为ⅠE~ⅡE期的鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者的治疗效果，探讨可能的预后影响因素。
选择2005年1月至2013年11月接受治疗的、经病理检查证实为ⅠE~ⅡE期的鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者74例，其中，男性59例，女性15例，年龄11~74岁，中位年龄43.4岁。大部分患者治疗前身体状况良好，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤2分。国际预后指数（IPI）分类：低危组（0~1分）60例，中低危组（2分）9例，中高危组（3分）5例。初诊时，有B症状29例，贫血13例，血清乳酸脱氢酶（LDH）增高14例。根据2002年美国癌症联合会（AJCC）或国际抗癌联盟（UICC）的Ann Arbor分期标准，ⅠE期60例，ⅡE期14例。60岁以上11例，其中ⅠE期9例，ⅡE期2例。
（1）单纯放疗：28例接受单纯放疗，均为ⅠE期。①15例行调强放疗，2例行三维适形放疗。大体肿瘤体积（GTV）为原发肿瘤，外放5 mm形成肿瘤靶体积（PGTV）。临床靶体积（CTV）为GTV累及的解剖结构及其相邻的解剖结构。在原发灶CTV基础上外放5 mm形成计划靶体积（PTV）。避开脊髓、脑干、眼球、晶体、视神经、视交叉等正常组织器官。PGTV 55~60 Gy，PTV 45~50 Gy，1次/d，每周5次，4~5周内完成。②11例行常规放疗。6 MV X线常规外照射，肿瘤侵犯一侧鼻腔者采用L形照射野，肿瘤侵犯双侧鼻腔者采用凸字形照射野，照射剂量为50~60 Gy。（2）单纯化疗：36例接受单纯化疗，其中，25例采用CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），4例采用DICE方案（地塞米松+异环磷酰胺+顺铂+依托泊苷），7例采用左旋门冬酰胺酶（L-ASP）+地塞米松+异环磷酰胺+甲氨蝶呤+依托泊苷方案。（3）10例患者行同步放化疗，放疗方案同上，化疗方案中，8例采用CHOP方案，2例采用CHOP-L-ASP方案
放疗前、放疗20次后、放疗后1个月及以后每3个月，均行CT或磁共振成像（MRI）复查，将结果进行比较，以影像学为基础评价肿瘤消退情况。采用世界卫生组织（WHO）实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）评价疗效。完全缓解（CR）：肿瘤完全消失，4周内无新病灶出现；部分缓解（PR）：肿瘤最大直径和最大垂直径乘积减少50 %以上；稳定（SD）：肿瘤最大直径和最大垂直径乘积减少或增大<25 %；进展（PD）：肿瘤体积增大25 %以上或出现新的病灶。
采用SPSS 22.0软件行统计分析，计数资料比较采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，比较采用log-rank法；多因素分析用Cox比例风险模型。P<0.05为差异有统计学意义。
随访时间从确诊之日开始，截至2016年10月。随访时间3~148个月，中位随访53.73个月。失访10例，死亡24例。
所有患者均完成首次治疗，均可评估疗效。单纯放疗组与单纯化疗组CR率差异有统计学意义（χ2=8.584，P<0.05），单纯放疗组与同步放化疗组差异无统计学意义（χ2=0.556，P>0.05）（表1）。
不同治疗方式早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者近期治疗效果[例（%）]
不同治疗方式早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者近期治疗效果[例（%）]
| 组别 | 例数 | 完全缓解 | 部分缓解 | 稳定 | 进展 |
|---|---|---|---|---|---|
| 单纯放疗组 | 28 | 25（89.3） | 2（7.1） | 1（3.6） | 0 |
| 单纯化疗组 | 36 | 20（55.6） | 9（25.0） | 3（8.0） | 4（11.1） |
| 同步放化疗组 | 10 | 8（80.0） | 1（10.0） | 0 | 1（10.0） |
全组患者3年生存率为72.5%（图1），单纯放疗组为92.7%，单纯化疗组为62.3%，同步放化疗组为79.1%（图2）。其中单纯放疗组与单纯化疗组差异有统计学意义（χ2=10.676，P<0.05），单纯放疗组与同步放化疗组差异无统计学意义（χ2=2.019，P>0.05）。
单因素分析结果显示：年龄、ECOG评分、是否有B症状、Ann Arbor分期、IPI及治疗方法的选择与预后有关（表2）。多因素分析结果显示：年龄、ECOG评分及Ann Arbor分期是独立的预后因素（表3）。
74例早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者预后影响因素的单因素分析结果（%）
74例早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者预后影响因素的单因素分析结果（%）
| 因素 | 例数 | 3年生存率 | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | |||||
| 男性 | 59 | 71.0 | 2.467 | 0.116 | |
| 女性 | 15 | 60.2 | |||
| 年龄（岁） | |||||
| ≤60 | 63 | 78.2 | 4.039 | 0.044 | |
| >60 | 11 | 62.4 | |||
| ECOG评分（分） | |||||
| ≤1 | 57 | 87.2 | 20.525 | 0.000 | |
| >1 | 17 | 35.6 | |||
| 乳酸脱氢酶 | |||||
| 正常 | 60 | 72.5 | 0.307 | 0.580 | |
| 增高 | 14 | 60.0 | |||
| B症状 | |||||
| 有 | 29 | 64.4 | 4.473 | 0.034 | |
| 无 | 45 | 90.3 | |||
| Ann Arbor分期 | |||||
| Ⅰ期 | 60 | 87.3 | 19.992 | 0.000 | |
| Ⅱ期 | 14 | 69.8 | |||
| 国际预后指数（分） | |||||
| 0～1 | 60 | 85.4 | |||
| 2 | 9 | 72.0 | 8.841 | 0.003a | |
| 3 | 5 | 45.2 | |||
| Ki⁃67 | |||||
| ≥65 % | 35 | 69.4 | 0.591 | 0.442 | |
| <65 % | 39 | 74.2 | |||
| 治疗方法 | |||||
| 单纯放疗 | 28 | 93.0 | |||
| 单纯化疗 | 36 | 62.0 | 10.676 | 0.001b | |
| 同步放化疗 | 10 | 79.0 | |||
| 化疗方案 | |||||
| CHOP方案 | 25 | 51.2 | 0.438 | 0.633 | |
| 基于L⁃ASP的方案 | 7 | 60.0 | |||
注：ECOG为美国东部肿瘤协作组；L-ASP为左旋门冬酰胺酶；a 0~1分组与3分组比较；b单纯放疗与单纯化疗比较
74例早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者预后因素的Cox多因素分析结果
74例早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者预后因素的Cox多因素分析结果
| 因素 | β值 | 标准误 | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 性别 | 0.628 | 0.774 | 0.658 | 0.417 |
| 年龄 | 1.778 | 0.722 | 6.059 | 0.014 |
| B症状 | -0.934 | 0.575 | 2.636 | 0.104 |
| ECOG评分 | 1.527 | 0.551 | 7.628 | 0.006 |
| 乳酸脱氢酶 | -1.866 | 1.080 | 2.984 | 0.084 |
| Ann Arbor分期 | 1.825 | 0.553 | 10.909 | 0.001 |
| 国际预后指数 | 1.860 | 1.044 | 3.178 | 0.075 |
| Ki⁃67 | 0.380 | 0.564 | 0.454 | 0.501 |
| 治疗方法 | 1.149 | 0.759 | 2.293 | 0.130 |
注：ECOG为美国东部肿瘤协作组
早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤通过放疗可以取得较好的疗效，因此，放疗是主要治疗手段[2,3,4,5]。我们回顾性分析了74例Ⅰ~Ⅱ期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者的临床特点、预后、影响因素及不同治疗方法对患者的影响，结果显示，放疗作为早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗手段，有较好的近期疗效及远期疗效，应该仍为目前主要的治疗手段。
多项研究显示，对于局限性结外NK/T细胞淋巴瘤患者，单独放疗及同步放化疗比单纯化疗能够获得较好的CR率[7,8,9,10]。Yang等[6]研究显示，单纯放疗及放疗+化疗的总生存率均优于单纯化疗（5年总生存率分别为69.6%、67.7%和33.9%，P<0.01）。我们的研究结果与上述研究相似，单纯放疗组与单纯化疗组CR率差异有统计学意义（P<0.05），单纯放疗组与单纯化疗组3年生存率差异有统计学意义（P<0.05）。国外有研究报道鼻腔NK/T细胞淋巴瘤对放疗敏感，而化疗抗拒则与多药耐药基因P蛋白的高表达有关，从而使患者对蒽环类脂溶性药物耐药，降低了疗效[11,12]。本研究患者化疗多采用CHOP为主的化疗方案，因此疗效不佳。
目前国内外学者对早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤治疗的研究多集中在放疗与同步放化疗的效果差异，以及放疗期间增加化疗从而降低放疗剂量的研究。Deng等[13]对Ⅰ~Ⅱ期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的Meta分析显示，在治疗早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤方面，与单纯放疗相比，同步放化疗并没有明显的优势。Zhang等[14]及Jiang等[15]的Meta分析报告同样证实了上述结论。本研究结果与以上研究相似，单纯放疗组和同步放化疗组CR率分别为89%和80%，差异无统计学意义（P>0.05），单纯放疗组和同步放化疗组3年总生存率分别为93%、79%，差异无统计学意义（P>0.05）。但本研究中，同步放化疗组多为Ⅱ期患者，单纯放疗组中多为Ⅰ期患者，Ann Arbor分期不同也可能造成一定的偏倚。Lee等[3]报道，年龄、B症状及IPI指数与预后有关，Niu等[16]指出，年龄、ECOG评分、LDH水平、B症状与预后有关。本研究与上述结论基本一致。
本研究的局限性在于：（1）由于本回顾性研究样本量较小，早期许多分子生物标志物不能作为早期诊断及治疗的依据，近年来报道的一些潜在的预后生物标志物，如Ki-67表达（27例未检测）和EB病毒DNA测定（48例未测）不包括在研究变量中；（2）目前对于NK/T细胞淋巴瘤化疗多采用基于L-ASP的化疗方案，基于L-ASP的单纯化疗与单纯放疗之间的疗效比较有待进一步研究。总之，由于鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的大部分研究数据均来自回顾性分析及小样本前瞻性研究，尚鲜见随机临床试验比较不同治疗方案，因此目前还没有达成共识的治疗标准。
无
