半乳糖凝集素3（Galectin-3）由LGALS3（14q21-22）基因编码，是Galectin家族的一员，由正常细胞及肿瘤细胞分泌，在血清及血浆中均可检测到，目前被认为可作为评估恶性肿瘤、心力衰竭患者病情的重要指标。Galectin-3在许多实体肿瘤中高表达，会导致患者对化疗药物敏感性差、治疗后易复发、生存率低、生存期短，可作为许多实体瘤包括甲状腺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌等的预后指标。近年来国外研究发现在多种血液系统恶性肿瘤中存在Galectin-3的高表达，且与疾病的预后密切相关。文章对Galectin-3与血液系统恶性肿瘤的相关性进行综述，旨在进一步探讨Galectin-3在血液系统恶性肿瘤中的表达情况及与肿瘤发生、发展及预后的关系，寻找血液系统恶性肿瘤Galectin-3靶向治疗的理论依据。
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半乳糖凝集素（Galectin）作为凝集素（Lectin）超级家族中的一个家族，包含有15个成员[1]，其成员均对β-半乳糖有较高的亲和力、分子结构中均具有显著序列相似性的糖结构识别域（CRD），而依据其CRD的结构差异，将哺乳动物的Galectin分为三大类：原型（Galectin-1、-2、-5、-7、-10、-11、-13、-14）、嵌合体型（Galectin-3）、串联重复序列型（Galectin-4、-6、-8、-9、12）[2]。Galectin作为一种能结合半乳糖成分的凝集素已引起了研究者广泛的关注，其中研究最多的就是Galectin-3。国外研究表明Galectin-3在多种血液系统恶性肿瘤中均有不同程度的表达，且与肿瘤的发生、发展及高侵袭性密切相关，而国内鲜见此方面的报道，现对Galectin-3与血液系统恶性肿瘤的相关性研究进展进行综述。
Galectin-3由LGALS3（14q21-22）基因编码[1]，是一种相对分子质量2.9×104~3.5×104的多功能蛋白质[3]。包含3个结合域（图1）：NH2末端结合域、一个富含甘氨酸、酪氨酸及脯氨酸重复序列的胶原样结构域以及一个CRD，其羧基末端的糖结合域能被胰蛋白酶裂解为包含140个氨基酸残基的CRD，CRD作为Galectin-3蛋白标志性的分子结构，参与Galectin-3介导的细胞黏附，且在Galectin-3介导的抗凋亡作用及肿瘤血管新生中起关键作用[4,5]。Galectin-3广泛分布在各种类型组织和细胞中，主要存在于细胞质，另外在细胞核、细胞表面及细胞外环境中也有表达[6]；在免疫细胞中，Galectin-3主要表达在髓系细胞中，如中性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞。而在静息淋巴细胞中表达较低[7]。Galectin-3的主要功能包括：调节细胞生长、抑制细胞凋亡、介导细胞黏附、参与肿瘤血管生成，其中Galectin-3的抗凋亡作用是目前研究的热点，Galectin-3的氨基端与羧基端结构域发生相互作用，导致Galectin-3分子发生二聚体化或多聚体化，这一结构的变化对于Galectin-3抗凋亡作用非常重要。目前研究发现，Galectin-3与凋亡抑制蛋白bcl-2有明显的序列相似性[8]，两者在羧基端均含有NWGR基序，而该基序是bcl-2蛋白抗凋亡作用所必需的结构，体外实验表明破坏Galectin-3的NWGR基序可明显抑制Galectin-3的凋亡作用，Galectin-3可以下调G1~S期细胞周期蛋白（cyclin E和cyclin A）水平，上调细胞周期抑制因子（p21和p27）的表达，导致细胞周期停滞；另外Galectin-3可以使肿瘤细胞抵抗Fas诱导的凋亡，调节PI3K-Akt信号通路，增强Akt下游抑凋亡因子NF-κB的活性[2]。既往研究表明，Galectin-3在结肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌等中均有高表达，且与肿瘤转移和疾病进展呈正相关[9,10,11,12]。除了在多种实体肿瘤中有较高的预后预测价值外，目前发现血清高Galectin-3浓度可以诱导炎症细胞活化、促进炎症介质释放、促进巨噬细胞的游走和吞噬作用，加重炎症反应[13]，另外，Galectin-3还可能参与心肌梗死后炎症因子的释放，激活大量成纤维细胞和巨噬细胞，增加心肌组织胶原合成，导致心肌重构，诱导心力衰竭的发展[14,15]，国内研究也报道Galectin-3可作为心力衰竭诊断和预后评估的重要指标[16,17]。
1A：Galectin-3单体及Galectin-3结合配体；1B：Galectin-3单体通过其NH2末端结构域相互作用形成五聚体，Galectin-3五聚体通过糖结构识别域与配体结合
在正常骨髓细胞中，粒系及单核细胞系列Galectin-3表达阳性，而淋巴系与红系Galectin-3为阴性表达。目前研究发现Galectin-3与急性髓系白血病（AML）、慢性粒细胞白血病（CML）的发生、发展关系密切。以往一直认为Galectin-3是Galectin家族中唯一的抗凋亡蛋白，但近期研究显示髓系肿瘤细胞内表达的Galectin-3有抗凋亡效应，而在胞外表达的Galectin-3有促凋亡的作用，后者的高表达可与T细胞抗原结合诱导T淋巴细胞的凋亡，通过清除宿主免疫细胞，加强肿瘤免疫逃逸作用[18]。而在AML中，T细胞的免疫应答缺陷可加速白血病的进展。Cheng等[6]检测了初诊AML患者中Galectin-3 mRNA水平，发现Galectin-3表达水平与血清乳酸脱氢酶水平、原始细胞比例、某些基因异常（包括CEBPA突变、FLT3-ITD突变）呈负相关，而与年龄、CD14表达、PTPN11突变呈正相关，与白细胞计数、血红蛋白水平、血小板水平、某些基因异常（包括AML1/RUNX1、NPM1突变、KIT突变、RAS突变、MLL-PTD、IDH1、IDH2、TET2）无关，并通过生存分析及Cox风险比例回归模型证明Galectin-3是除了年龄、白细胞计数、复杂核型以外，AML患者新的、独立的、可靠的预后评估指标。近期我们团队的研究结果也表明血清Galectin-3与AML（包括急性早幼粒细胞白血病）患者的预后密切相关[19,20]。
骨髓微环境（BMME）为白血病细胞提供庇护，BMME介导的Galectin-3高表达可增强CML细胞的增殖和趋化能力，诱发肿瘤细胞对治疗药物的耐药性[21]。Galectin-3还能促进CML细胞的迁移和在骨髓中的长期存活。Yamamoto-Sugitani等[21]发现在体外实验中，通过骨髓基质细胞（BMSC）与CML细胞株共培养可进一步提高Galectin-3蛋白的表达，发现Galectin-3在CML细胞株中高表达可诱导Akt和ERK的磷酸化，从而激活Akt和ERK，加速套细胞淋巴瘤（MCL）-1聚集，促进细胞增殖，提高细胞存活率，并导致Ph+ CML细胞株对多柔比星、阿糖胞苷、依托泊苷、长春新碱，甚至酪氨酸蛋白酶抑制剂（TKI）及其他靶向药物产生多药耐药。另外，Galectin-3高表达还可以通过抑制丝氨酸蛋白酶抑制剂SERPINA1与清蛋白形成复合物，从而破坏SERPINA1的抗肿瘤效应，从而导致CML细胞的增殖[22]。针对Galectin-3的分子靶向制剂（Galectin-3C/GCS-100）联合TKI治疗CML可能会消除CML细胞的耐药性，可能成为CML新的治疗措施[21]。
Fei等[8]利用荧光激活细胞分选技术（FACS）及酶联免疫吸附法（ELISA）发现与正常对照组相比，Galectin-3蛋白在前B细胞急性淋巴细胞白血病（pre-B-ALL）患者骨髓及外周血中有显著的高表达，并证实Galectin-3通过激活ERK信号通路导致ALL细胞耐药的发生。
应用免疫磁珠技术分离人类扁桃体中的B淋巴细胞，利用Western blot检测B淋巴细胞各发育阶段Galectin-3的表达水平，发现在正常B细胞发育过程中，Galectin-3在生发中心B细胞表达最低，而在初始B细胞（CD17-/IgD+）及记忆B细胞（CD10-/CD27-/IgD-）中表达最高[23]。除了MCL及淋巴母细胞性淋巴瘤以外，B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）均为生发中心或非生发中心起源，其中最常见的B细胞NHL为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。淋巴瘤病理类型不同决定其细胞抗凋亡调节机制的差异性，已证实抗凋亡蛋白bcl-2高表达是滤泡性淋巴瘤细胞抗凋亡的主要调节分子，而在伯基特淋巴瘤中，c-myc的易位对于细胞凋亡的调节非常关键，且EB病毒（EBV）的感染与伯基特淋巴瘤直接相关。NHL患者血清中Galectin-3水平较健康人明显增高，Shipp等[24]应用基因芯片技术最早发现DLBCL患者中存在Galectin-3的高表达，Clark等[25]应用组织芯片技术检测了259例原发DLBCL中Galectin-3的表达，同时应用免疫共沉淀技术证实CD45是Galectin-3的主要受体，两者相互作用在DLBCL中发挥抗肿瘤细胞凋亡效应，表明Galectin-3高表达与DLBCL的不良预后相关。Hoyer等[23]早期研究发现Galectin-3在B细胞肿瘤如DLBCL、原发渗出性淋巴瘤（PEL）患者及细胞株中高表达，而在伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤以及小B细胞淋巴瘤患者及细胞株中均未检测到Galectin-3的表达，并发现Galectin-3在DLBCL中能保护B细胞抵抗Fas诱导的凋亡。在NHL中，Galectin-3表达水平不受EBV感染及c-myc易位的影响。Galectin-3可以与配体90K（一种肿瘤相关性抗原）结合形成Galectin-3/90K复合物，促进同型细胞的黏附，90K及Galectin-3蛋白高表达与NHL患者治疗反应差、侵袭性高、生存期短直接相关[26]。既往研究发现T细胞在转染人类免疫缺陷病毒（HIV）Tat蛋白后，Galectin-3的表达增强[27]，而Liu等[28]发现在成年人T细胞淋巴瘤白血病（ATLL）中，Galectin-3不表达在白血病细胞中，而是表达在基质细胞中，且体外实验表明胞外表达的Galectin-3通过与CD7（新发现的Galectin-3配体）的结合诱导ATLL细胞的凋亡，因而表明ATLL患者中CD7表达缺失导致胞外Galectin-3诱导凋亡作用无法发挥，是ATLL临床高侵袭性及预后差的原因之一。然而，Asgarian-Omran等[7]检测了85例慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中Galectin-3的表达，发现CLL患者中Galectin-3表达较健康人有明显下调，同时发现Galectin-3 mRNA在CLL的不同临床阶段及分子亚型上的表达存在差异，在侵袭性CLL中的表达有明显下调，在惰性CLL中却有较高的表达，说明Galectin-3在CLL疾病临床进展中发挥抑制作用，但在CLL患者的免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变型与未突变型之间Galectin-3的表达无明显差异。
在正常浆细胞中，Galectin-3表达是阳性的，而在异常浆细胞中，Galectin-3表达明显增高。在MM中，Galectin-3的高表达可以直接或间接增强多种整合素（如αγβ3、α4β1、α5β1、α1β3、β7）在细胞表面的表达及与细胞外配体的相互作用，可以促进MM细胞与细胞外基质（ECM）的黏附，提高MM细胞的迁移性、侵袭性，诱导MM细胞耐药[2]；另外Galectin-3通过与血管内皮生长因子（VEGF）相互作用介导肿瘤血管新生[2,29,30]。针对Galectin-3的分子靶向药物（Galectin-3C/GCS-100），因其分子结构保留了羧基末端，剪切掉了氨基末端，能够竞争性和Galectin-3结合，从而抑制Galectin-3的活性。研究发现Galectin-3C在体外可以适度抑制U266细胞株的增殖和迁移，显著抑制人骨髓瘤细胞株U266细胞株中多种抑凋亡因子（Akt、IKK、p65-NF-κB）磷酸化，促进细胞凋亡，同时Galectin-3C还可通过抑制细胞表面α1β3整合素的聚集，明显降低肿瘤血管的新生。更令人兴奋的是，在体内Galectin-3C的上述作用更加显著，且无明显不良反应，与蛋白酶体抑制剂（硼替佐米）有明显协同作用（图2），因此可以作为复发、难治性MM患者新的治疗措施[31,32]。
Galectin-3五聚体与αγβ3、MUC-1结合后通过不同信号途径激活NF-κB，发挥抑凋亡作用，而Galectin-3C可通过竞争性与配体结合，从而抑制Galectin-3的作用，且与Bor有协同作用
Galectin-3的结构和功能目前已被大多数研究者熟知，越来越多的研究证实Galectin-3 mRNA及蛋白高表达与多种肿瘤的发生、发展密切相关，尽管有少数报道认为Galectin-3表达缺失可导致不良预后[33,34]，但大多数报道仍支持Galectin-3是肿瘤不良预后指标。关于Galectin-3与血液系统恶性肿瘤相关性的研究，细胞及动物实验开展较多，在血液肿瘤患者体内的表达及与疾病侵袭性和预后的关系尚需要大量临床病例的研究证实。然而大样本病例回顾性分析非常少，Galectin-3高表达与白血病、淋巴瘤常见的克隆性染色体异常有无相关性亦需进一步探讨。另外，其他Galectin家族成员如Galectin-1、Galectin-9在血液系统恶性肿瘤中的表达及意义也受到了广泛关注[35,36]。随着包括聚合酶链反应、荧光原位杂交技术、蛋白质印迹法、基因芯片等多种分子生物学技术的发展，越来越多的分子生物学标志物被发现，不断完善了血液系统恶性肿瘤的分子预后体系。
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