探讨18F-FDG PET-CT在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）预后判断中的价值。
回顾性分析2009年6月至2015年5月130例初诊DLBCL患者的临床资料及治疗前18F-FDG PET-CT检查结果。
130例DLBCL患者18F-FDG PET-CT检查的最大标准摄取值（SUVmax）、病灶代谢体积（MTV）及病灶糖酵解总量（TLG）的中位数分别为19.93、34.45 cm3、459.92。单因素分析结果显示：美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、Ann Arbor分期、β2微球蛋白水平、乳酸脱氢酶水平、肿瘤直径、骨髓侵犯、改良国际预后指数（NCCN-IPI）评分、MTV、TLG均是患者无进展生存（PFS）率及总生存（OS）率的影响因素（均P<0.05）；年龄是患者PFS率的影响因素（P<0.05）。由于MTV与TLG高度相关，多因素分析时，二者中仅纳入TLG，结果显示：ECOG评分、Ann Arbor分期、NCCN-IPI评分及TLG是影响患者PFS率的独立因素（均P<0.05）；NCCN-IPI评分及TLG是影响患者OS率的独立因素（均P<0.05）。根据NCCN-IPI评分和TLG将患者分为低危组、中危组和高危组。低、中、高危组患者3年PFS率分别为66.0%、36.8%、26.1%，3年OS率分别为70.0%、49.1%、39.1%，差异均有统计学意义（均P<0.05）。
18F-FDG PET-CT所测得的TLG是影响DLBCL患者PFS及OS的独立预后因素，对DLBCL患者预后判断具有一定的参考价值。
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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是淋巴瘤最常见的病理类型，约占成年人非霍奇金淋巴瘤的1/3；DLBCL具有较高的异质性，约40%的患者经过一线化疗后出现复发或进展，预后较差[1]。国际预后指数（IPI）一直是DLBCL患者在接受CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）化疗后判断预后的指标，但是近年来随着利妥昔单抗+CHOP（R-CHOP）化疗方案的广泛应用，DLBCL患者的生存期显著延长，而IPI的预后价值则显著降低。2014年，Zhou等[2]利用美国国家综合癌症网络（NCCN）构建了一个关于利妥昔单抗治疗的预后模型，即改良国际预后指数（NCCN-IPI）。研究表明NCCN-IPI较IPI具有更好的预后价值，但是NCCN-IPI计算较为复杂且影响因素较多，因此，如何寻找简便、有效的预后评价指标，以便制订个体化治疗方案是目前研究的热点。18F-FDG PET-CT作为一种新型的分子影像技术，已成为淋巴瘤分期、疗效判断及预后评价的重要手段。多项研究表明18F-FDG PET-CT所测得的病灶代谢体积（MTV）及病灶糖酵解总量（TLG）等能预测多种恶性肿瘤的预后[3,4,5]，但是MTV、TLG在淋巴瘤预后判断中的价值文献报道少见且存在一定争议。本研究回顾性分析130例初治DLBCL患者的18F-FDG PET-CT结果及临床资料，旨在探讨治疗前18F-FDG PET-CT对预后的判断价值。
收集2009年6月至2015年5月在我院行18F-FDG PET-CT检查的有完整临床资料的初诊DLBCL患者130例。入组标准：（1）年龄≥18岁；（2）病理确诊的初诊DLBCL；（3）PET-CT检查前未接受任何肿瘤相关治疗；（4）化疗方案为R-CHOP类方案；（5）化疗前PET-CT检查显示病灶为18F-FDG高摄取；（6）有完整的病历资料及随访结果；（7）既往无其他恶性肿瘤病史。排除标准：（1）淋巴瘤病灶已切除，PET-CT检查全身无阳性病灶；（2）伴有活动性感染或不可控制的慢性感染；（3）PET-CT检查前已行干扰素或白细胞介素治疗；（4）伴有严重的心脑血管疾病，如难治性心功能不全等。回顾性统计分析临床实验室指标与预后的关系，包括年龄、性别、病理亚型、乳酸脱氢酶（LDH）、β2微球蛋白（β2-MG）、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、Ann Arbor分期、有无B症状、NCCN-IPI评分及PET-CT结果。
采用德国Siemens Biograph 16 HR PET-CT扫描仪，18F-FDG放化纯度>95%。所有患者检查前至少禁食6 h，测空腹血糖并控制血糖≤7.0 mmol/L；按患者体质量经静脉注射18F-FDG（3.70~5.55）MBq/kg后安静休息60 min左右，排空膀胱后行PET-CT扫描。先行CT扫描，再行PET数据采集：采用3D模式采集6~7个床位，每个床位2~3 min；应用CT数据进行衰减校正，迭代法重建获得图像。
通过麦迪克斯工作站，采用肿瘤代谢评估软件对PET和CT数据进行处理。参照文献[6]方法，采用固定阈值法，以最大标准摄取值（SUVmax）为2.5作为阈值，由软件自动进行容积分割，得出原发灶的SUVmax、平均标准摄取值（SUVmean）、MTV，并计算TLG。
TLG=MTV×SUVmean
随访方式包括门诊及电话随访，随访终点为2016年12月1日，中位随访时间43个月（19~90个月）。无进展生存（PFS）时间为疾病确诊（获得病理结果）至首次出现疾病进展、复发、任何原因导致的死亡或随访截止的时间。总生存（OS）时间为疾病确诊（获得病理结果）至任何原因导致的死亡或随访截止的时间。
应用SPSS 17.0统计软件分析数据。计量资料符合偏态分布，以中位数（范围）表示；以PFS时间作为阳性事件，采用受试者工作特征（ROC）曲线获得SUVmax、MTV及TLG的最佳界值点，并计算曲线下面积（AUC）；如果AUC值较小，则以中位数为界值点。生存分析采用Kaplan-Meier法，进行Log-rank检验。多因素分析采用Cox比例风险模型。P<0.05为差异有统计学意义。
截至随访结束，130例患者中40例复发或进展，22例患者死亡，中位PFS时间为33.1个月（2.5~87.7个月），1、3年PFS率分别为83.8%（109/130）、46.2%（60/130）；中位OS时间为37.8个月（6.6~87.7个月），1、3年OS率分别为96.9%（126/130）、55.4%（72/130）。
130例患者中位SUVmax、MTV、TLG分别为19.93（4.27~45.63）、34.45 cm3（1.22~2 773.70 cm3）、459.92（10.08~21 103.64）。以PFS作为阳性事件，由于SUVmax的AUC值较小，以其中位数19.93作为界值点；MTV的界值点为55.68 cm3（敏感度80.0%，特异度72.2%；TLG的界值点为452.92（敏感度85.0%，特异度66.7%）（表1）。
130例弥漫大B细胞淋巴瘤患者SUVmax、MTV及TLG的受试者工作特征曲线下面积（AUC）分析
130例弥漫大B细胞淋巴瘤患者SUVmax、MTV及TLG的受试者工作特征曲线下面积（AUC）分析
| 变量 | AUC | 95 % CI | P值 |
|---|---|---|---|
| SUVmax | 0.564 | 0.464～0.664 | 0.246 |
| MTV | 0.795 | 0.717～0.874 | 0.000 |
| TLG | 0.763 | 0.682～0.844 | 0.000 |
注：SUVmax为最大标准摄取值；MTV为病灶代谢体积；TLG为病灶糖酵解总量
单因素分析结果显示：ECOG评分、Ann Arbor分期、β2-MG水平、LDH水平、肿瘤直径、骨髓侵犯、NCCN-IPI评分、MTV、TLG均是患者PFS率及OS率的影响因素（均P<0.05）；年龄是患者PFS率的影响因素（P<0.05）。而SUVmax与患者的PFS及OS均无关（均P>0.05）（表2）。
弥漫大B细胞淋巴瘤的预后单因素分析[例（%）]
弥漫大B细胞淋巴瘤的预后单因素分析[例（%）]
| 因素 | 例数 | 3年PFS | P值 | 3年OS | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | ||||||
| 男 | 73 | 34（46.6） | 0.905 | 43（58.9） | 0.759 | |
| 女 | 57 | 26（45.6） | 29（50.9） | |||
| 年龄（岁） | ||||||
| ≤60 | 84 | 45（53.6） | 0.004 | 49（58.3） | 0.253 | |
| >60 | 46 | 15（32.6） | 23（50.0） | |||
| B症状 | ||||||
| 无 | 84 | 39（46.4） | 0.079 | 48（57.1） | 0.060 | |
| 有 | 46 | 21（45.7） | 24（52.2） | |||
| ECOG评分（分） | ||||||
| 0～1 | 99 | 51（52.5） | 0.000 | 60（60.6） | 0.001 | |
| 2～3 | 31 | 8（25.8） | 12（38.7） | |||
| Ann Arbor分期 | ||||||
| Ⅰ～Ⅱ | 58 | 32（55.2） | 0.000 | 38（65.5） | 0.000 | |
| Ⅲ～Ⅳ | 72 | 28（38.9） | 34（47.2） | |||
| 病理类型 | ||||||
| 生发中心 | 49 | 25（51.0） | 0.501 | 30（61.2） | 0.784 | |
| 非生发中心 | 81 | 35（43.2） | 42（51.9） | |||
| β2微球蛋白 | ||||||
| 正常 | 106 | 53（50.0） | 0.000 | 61（57.5） | 0.014 | |
| 升高 | 24 | 7（29.2） | 11（45.8） | |||
| 乳酸脱氢酶 | ||||||
| 正常 | 83 | 42（50.6） | 0.000 | 49（59.0） | 0.017 | |
| 升高 | 47 | 18（38.3） | 23（48.9） | |||
| 结外侵犯病灶（个） | ||||||
| 0～1 | 98 | 46（46.9） | 0.082 | 52（53.1） | 0.236 | |
| ≥2 | 32 | 14（43.8） | 20（62.5） | |||
| 肿瘤直径（cm） | ||||||
| <10 | 97 | 50（51.5） | 0.002 | 58（59.8） | 0.020 | |
| ≥10 | 33 | 10（30.3） | 14（42.4） | |||
| 骨髓侵犯 | ||||||
| 无 | 107 | 52（48.6） | 0.003 | 61（57.0） | 0.011 | |
| 有 | 23 | 8（34.8） | 11（47.8） | |||
| NCCN⁃IPI评分（分） | ||||||
| 0～3 | 88 | 44（50.0） | 0.000 | 52（59.1） | 0.003 | |
| 4～8 | 42 | 16（38.1） | 20（47.6） | |||
| SUVmax | ||||||
| ≤19.93 | 65 | 32（49.2） | 0.474 | 39（60.0） | 0.059 | |
| >19.93 | 65 | 28（43.1） | 33（50.8） | |||
| MTV（cm3） | ||||||
| ≤55.68 | 73 | 42（57.5） | 0.000 | 46（63.0） | 0.000 | |
| >55.68 | 57 | 18（31.6） | 26（45.6） | |||
| TLG | ||||||
| ≤452.92 | 66 | 40（60.6） | 0.000 | 42（65.6） | 0.000 | |
| >452.92 | 64 | 20（31.3） | 30（46.9） | |||
注：PFS为无进展生存；OS为总生存；ECOG为美国东部肿瘤协作组；NCCN-IPI为改良国际预后指数；SUVmax为最大标准摄取值；MTV为病灶代谢体积；TLG为病灶糖酵解总量
由于MTV与TLG高度相关，故多因素分析时，二者中仅纳入TLG，结果显示：ECOG评分、Ann Arbor分期、NCCN-IPI评分及TLG是患者PFS率的独立影响因素（均P<0.05）（表3），而NCCN-IPI评分及TLG还是患者OS率的独立影响因素（均P<0.05）（表4）。
130例弥漫大B细胞淋巴瘤患者无进展生存率的Cox多因素回归分析
130例弥漫大B细胞淋巴瘤患者无进展生存率的Cox多因素回归分析
| 因素 | β | Wald | RR | 95 % CI | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄 | -0.719 | 2.029 | 0.487 | 0.181～1.311 | 0.154 |
| ECOG评分 | 0.939 | 4.645 | 2.558 | 1.089～6.009 | 0.031 |
| Ann Arbor分期 | 1.533 | 6.198 | 4.631 | 1.385～15.477 | 0.013 |
| β2微球蛋白 | 0.109 | 0.074 | 1.115 | 0.510～2.438 | 0.786 |
| 乳酸脱氢酶 | 0.000 | 0.000 | 1.000 | 0.441～2.267 | 0.999 |
| 肿瘤直径 | -0.273 | 0.475 | 0.761 | 0.350～1.654 | 0.491 |
| 骨髓侵犯 | 0.146 | 0.117 | 1.157 | 0.501～2.674 | 0.733 |
| NCCN⁃IPI | 0.882 | 4.946 | 2.415 | 1.110～5.254 | 0.026 |
| TLG | 1.274 | 6.094 | 3.576 | 1.300～9.836 | 0.014 |
注：ECOG为美国东部肿瘤协作组；NCCN-IPI为改良国际预后指数；TLG为病灶糖酵解总量
130例弥漫大B细胞淋巴瘤患者总生存率的Cox多因素回归分析
130例弥漫大B细胞淋巴瘤患者总生存率的Cox多因素回归分析
| 因素 | β | Wald | RR | 95 % CI | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| ECOG评分 | 0.187 | 0.106 | 1.206 | 0.390～3.733 | 0.745 |
| Ann Arbor分期 | 0.910 | 1.102 | 2.484 | 0.454～13.589 | 0.294 |
| β2微球蛋白 | -0.174 | 0.119 | 0.841 | 0.314～2.253 | 0.730 |
| 乳酸脱氢酶 | -0.639 | 1.406 | 0.528 | 0.184～1.517 | 0.236 |
| 肿瘤直径 | -0.742 | 1.781 | 0.476 | 0.160～1.416 | 0.182 |
| 骨髓侵犯 | -0.114 | 0.041 | 0.892 | 0.298～2.674 | 0.839 |
| NCCN⁃IPI | 1.206 | 4.328 | 3.341 | 1.072～10.413 | 0.037 |
| TLG | 2.783 | 9.683 | 11.167 | 2.801～33.298 | 0.002 |
注：ECOG为美国东部肿瘤协作组；NCCN-IPI为改良国际预后指数；TLG为病灶糖酵解总量
根据NCCN-IPI和TLG将患者分为三组：（1）低危组为TLG≤452.92且NCCN-IPI≤3分；（2）中危组为TLG≤452.92且NCCN-IPI>3分或TLG>452.92且NCCN-IPI≤3分；（3）高危组为TLG>452.92且NCCN-IPI>3分。低、中、高危组的3年PFS率分别为66.0%（33/50）、36.8%（21/57）、26.1%（6/23），差异有统计学意义（P<0.05）；3年OS率分别为70.0%（35/50）、49.1%（28/57）、39.1%（9/23），差异有统计学意义（P<0.05）。
PET-CT是集解剖形态显像和功能代谢显像于一身的新型影像技术，广泛应用于多种肿瘤的诊断、分期、疗效评价及预后判断中[7,8]。18F-FDG PET-CT利用正电子核素18F标记葡萄糖代谢底物或类似物，在不影响机体正常代谢的情况下参与细胞代谢过程，可从分子水平反映肿瘤组织与正常组织的葡萄糖代谢差异。SUVmax作为PET-CT最常用的代谢参数，是一种基于肿瘤代谢程度的半定量参数，仅反映18F-FDG摄取最高部分肿瘤组织的代谢活性，在DLBCL的预后判断中存在一定的争议。应志涛等[9]的研究中，分别设定10、15、20为SUVmax的界值点，低SUVmax与高SUVmax患者间完全缓解率、有效率、2年PFS率及OS率差异均无统计学意义（均P>0.05）。由于SUVmax受多种因素的影响（如患者血糖水平、病灶的血流量、显像剂的注射剂量及仪器的衰减校正等），一些新的反映肿瘤负荷的PET代谢参数如MTV和TLG已广泛应用于临床。MTV是图像上SUV处于某给定范围的全部像素的体积，是一种基于肿瘤体积大小的PET代谢参数；TLG是MTV和SUVmean的乘积，既考虑了肿瘤的代谢体积，又兼顾了肿瘤葡萄糖代谢水平，更接近于肿瘤负荷和PET成像原理，理论上TLG具有更好的预后预测价值。
目前，MTV、TLG在DLBCL预后中的价值还存在一定的争议。Gallicchio等[10]回顾性分析52例DLBCL治疗前18F-FDG PET-CT资料，结果表明SUVmax与患者的预后相关，而MTV、TLG与患者的预后无关。Adams等[11]的研究中共纳入73例DLBCL患者，分别比较了SUVmax、MTV、TLG及NCCN-IPI的预后价值，结果表明，仅NCCN-IPI与患者的预后相关，而SUVmax、MTV、TLG均与患者的预后无关。而在Zhou等[12]的研究中，纳入91例DLBCL患者，单因素分析结果显示，MTV、TLG、NCCN-IPI与患者的预后相关，SUVmax与患者的预后无关；多因素分析结果显示仅有TLG是影响患者预后的独立危险因素。本研究单因素分析结果显示SUVmax与患者的预后无关，MTV、TLG均与患者的PFS及OS相关，由于MTV、TLG高度相关，多因素分析时二者中仅纳入TLG，结果表明TLG是影响患者PFS及OS的独立危险因素。本研究结果与上述文献不完全一致，分析认为：（1）测量MTV、TLG时采用不同的阈值可能会影响PET-CT的判断价值，Gallicchio等[10]及Adams等[11]的研究中，分别采用SUVmax的42%、40%作为阈值来测量MTV，本研究采用SUVmax 2.5作为阈值，因此，不同的阈值是否会影响PET-CT的预后判断价值，有待进一步研究。（2）预后分析时采用不同的界值点可能会导致结果的不一致，Adams等[11]的研究中以MTV及TLG的中位数作为界值点，而本研究是通过ROC曲线分析获得界值点。（3）各研究中患者资料的差异（如临床分期、ECOG评分、治疗方法等）也可导致结果不一致。我们在后续研究中将努力控制上述偏倚因素，进一步证实MTV、TLG在DLBCL中的预后价值。
本研究根据NCCN-IPI和TLG将患者分为低危组、中危组和高危组，三组患者的3年PFS率、OS率差异均有统计学意义（均P<0.05），低危组的PFS率及OS率高于高危组；进一步表明可将基线PET-CT结果和NCCN-IPI结合来判断患者的预后。近年来有研究将基线PET-CT结果的MTV、TLG与化疗早期（化疗2个周期）PET-CT结果中的多维尔评分（DS）进行结合，来预测患者的预后，结果显示，基线MTV<400 cm3时，无论DS如何，5年PFS率均>90%；基线MTV≥400 cm3时，DS 1~3分，5年PFS率为58.5%；基线MTV≥400 cm3时，DS 4~5分，5年PFS率为29.7%；提示将基线PET-CT结果中的MTV与化疗早期PET-CT结果中的DS进行结合，能够更好地预测患者的预后[13]。
综上所述，TLG是影响DLBCL患者PFS及OS的独立预后因素，TLG值越大，患者预后越差。18F-FDG PET-CT对DLBCL患者预后判断具有一定的参考价值。
无
