甲磺酸伊马替尼（STI571）是治疗慢性粒细胞白血病（CML）的分子靶向药物，目前《中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南》推荐慢性期患者标准剂量为400 mg/d，大多数患者耐受性很好，少数患者因为药物不良反应需降低剂量或更换药物，但通常不低于300 mg/d^[1]。滨州医学院烟台附属医院收治1例CML慢性期（CML-CP）患者，因耐受性差而自行口服STI571 200 mg/d，检测STI571血药浓度达治疗水平范围，3个月后获得最佳疗效[达完全分子生物学缓解（CMR）]，继续采用STI571 200 mg/d治疗，至截稿前持续维持CMR近3年，现报道如下。

患者，女性，56岁，因黑便伴头晕5 h于2014年6月12日入院。既往病毒性乙型肝炎携带病史25年。入院查体：腹软，上腹部压痛，肝脾肋缘下未触及。入院后完善相关检查，血常规示：白细胞计数（WBC）11.0×10⁹/L，血红蛋白（Hb）120 g/L，血小板计数（Plt）2 212×10⁹/L。外周血细胞涂片示：嗜中性杆状核粒细胞0.04，中性晚幼粒细胞0.03，嗜中性分叶核粒细胞0.55，嗜碱性粒细胞0.05，嗜酸性粒细胞0.01，成熟淋巴细胞0.30，单核细胞0.05，血小板散在多见。骨髓细胞学示：增生明显活跃。粒系增生活跃，嗜碱性粒细胞较多见，部分粒细胞胞质内颗粒增多。红系增生活跃，比值、形态未见明显异常。全片共见巨核细胞360个，血小板簇集、散在多见。中性粒细胞碱性磷酸酶积分170分。骨髓活组织检查：有核细胞增生程度较活跃（0.70），粒系以偏成熟阶段粒细胞为主；红系以中晚幼红细胞为主，巨核细胞数量显著增多，以分叶核为主；骨髓间质小灶性胶原纤维增多。染色体核型：46，XX，t（9；22）（q34；q11.2）[10]。bcr-abl（p210）融合基因阳性。JAK2 V617F突变检测阴性。腹部CT示：脾脏大小形态密度未见明显异常。综合分析诊断为CML-CP、消化道出血。入院后禁饮食，给予重组人干扰素α-2b 300万U/d皮下注射及对症支持治疗，待患者消化道出血好转、复查便潜血阴性后，给予STI571 400 mg/d口服，口服药物后第2天患者出现上肢、颈部、下肢皮疹，给予抗过敏治疗未见明显好转，逐渐出现下肢水肿，第4天查血常规示：WBC 1.7×10⁹/L，中性粒细胞计数（NEU）0.3×10⁹/L，Hb 102 g/L，Plt 1 436×10⁹/L，停用STI571，继续抗过敏治疗，停用1周后患者皮疹逐渐消退，停用3周后查血常规示：WBC 3.5×10⁹/L，NEU 1.5×10⁹/L，Hb 94 g/L，Plt 85×10⁹/L。停用4周后血常规大致正常。建议患者继续口服STI571 300 mg/d，患者自行口服STI571 200 mg/d。3个月后复查乙型肝炎病毒DNA定量：1.44×10⁴拷贝/ml。骨髓细胞学及骨髓活组织检查大致正常。染色体核型：46，XX[17]。bcr-abl（p210）融合基因阴性。提示获得CMR。进行STI571血药浓度检测，峰浓度为1 950 ng/ml，谷浓度为1 150 ng/ml，均在治疗水平浓度范围。继续口服STI571 200 mg/d，同时加用恩替卡韦0.5 mg/d抗乙型肝炎病毒治疗。后定期复查均提示CMR。末次随访时间为2017年5月，目前随诊治疗中。

CML是一种造血干细胞的恶性克隆性疾病，其分子生物学发病机制为t（9；22）产生bcr-abl融合基因，基因表达产物具有酪氨酸激酶活性，可导致疾病发生。目前STI571为CML患者的一线治疗方案。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）2017治疗指南，对新诊断的CML慢性期患者推荐STI571的初始剂量为400 mg/d。如血细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300 mg/d，如血细胞持续减少4周，宜停药，直到NEU≥1.0×10⁹/L和Plt≥20×10⁹/L，再应用时剂量为300 mg/d^[2]。本例患者因服用STI571 400 mg/d，4 d后即出现WBC、Plt明显减少，且存在皮疹、水肿等不良反应而停药，停药两周Plt仍呈下降趋势，后再次服药时患者因担心不良反应而自行调整剂量为200 mg/d，3个月后复查已达CMR，STI571血药浓度检测亦在正常范围，提示治疗有效，至截稿前维持治疗近3年，仍为CMR。

有研究显示因为不能耐受标准剂量STI571而减量的患者可获得与标准剂量患者类似的血药浓度和治疗反应，因此提示不能耐受标准剂量的患者STI571血药浓度可能高于耐受的患者，减低剂量可降低其血药浓度，所以结合药物代谢动力学可能会明确低剂量STI571的疗效^[3,4]。本例患者也监测了STI571血药浓度，峰浓度1 950 ng/ml，谷浓度1 150 ng/ml，并不低于CML治疗1 000 ng/ml的有效浓度，此患者采用低剂量治疗而获得了有效血药浓度，所以取得较好疗效。Gotta等^[5]分析了2 478例CML患者STI571药物代谢动力学和治疗反应的关系，起始剂量400 mg/d，发现在年轻男性患者和接受P-gp/CYP3A4诱导剂的患者中血药浓度低，治疗反应率亦较低，其中2例患者STI571加量后血药浓度增加，也获得了理想的治疗反应率，提示STI571血药浓度与治疗反应相关。但也有研究认为STI571血药浓度与患者预后无关^[6]。目前在常规临床实践中对STI571血药浓度没有明确的推荐意见。另有研究认为低剂量STI571的疗效可能与种族和身高体质量有关，日本学者采用STI571 400 mg/d治疗而发生3~4级NEU减少的概率高于欧美人群^[7]，但也有研究显示不管亚洲人群还是欧美人群，低体质量者对STI571疗效并无益处^[8,9]。因此，目前种族和高体质量与低剂量STI571的效应是否相关尚不明确。

有研究显示接受低剂量STI571的患者获得完全分子学疗效的时间明显长于接受标准治疗剂量的患者，但是无进展生存无差别^[10]。数学模型显示STI571导致CML白血病细胞负荷呈双相指数下降，与此相应的为清除分化不同的成熟CML细胞和白血病祖细胞，但是它对CML干细胞没有实质性的影响，后者产生潜在的STI571耐药突变^[11]。因此，不管标准剂量还是低剂量，藏匿耐药突变的可能会随着时间的延长而增加。而另一个数学模型分析提示STI571治疗可能降低白血病干细胞负荷，因此暗示bcr-abl转录本的延迟降低可能与CML干细胞清除不足有关，最后导致耐药突变的出现^[12]。这个假说被随机模型分析所支持^[13]，后者显示STI571耐药出现的概率依赖于CML细胞死亡率。因此低剂量STI571的晚期反应对CML患者预后是否有不良影响尚有争议，需要进行更长时间的随访来证实低剂量STI571的晚期反应是否增加耐药突变风险。Carella等^[14]报道在获得CMR的患者中减低剂量STI571 200 mg/d安全有效。Ishikawa等^[15]也建议不耐受的患者获得主要分子学反应后可以应用减低剂量STI571维持治疗。另有研究显示低剂量STI571与标准剂量相比，患者获得中位完全细胞遗传学缓解（CCyR）、主要分子生物学反应（MMR）和CMR所需时间，前者长于后者，但是两组患者随着时间延长治疗反应的差别和无疾病进展生存相当，这提示长期应用低剂量STI571对于不能耐受标准剂量的患者是可接受的选择^[16]。另外，Sorpa等^[17]报道4例CML患者不能耐受标准剂量达沙替尼而采用低剂量治疗安全有效。Itamura等^[18]亦报道低剂量达沙替尼甚至≤20 mg/d治疗老年人CML，大多数患者亦获得了一定程度的分子学疗效，目前多中心研究正在进行20 mg/d达沙替尼的有效性和安全性探讨。达沙替尼由于不良反应而降低剂量（50 mg/d或70 mg/d）持续治疗者与采用标准剂量（100 mg/d或140 mg/d）但因不良反应而间断应用者相比较，前者的无事件生存和总生存要优于后者^[18]。

综上所述，CML患者的治疗一般不推荐减低剂量STI571（>300 mg/d）治疗，减低剂量STI571的安全性和疗效还需要进行长期随访和扩大样本量研究证实。对于标准剂量不能耐受的CML患者在有血药浓度监测条件下，可采用减低剂量治疗，从而实现CML患者个体化治疗和优化STI571的疗效与不良反应。