探讨砷剂在复发难治多发性骨髓瘤（MM）中的治疗价值及不良反应。
回顾性分析21例复发难治MM患者临床资料，其中10例采用砷剂治疗（亚砷酸组），11例接受既往未使用过的方案治疗或应用含有新药（如硼替佐米）方案治疗（对照组）。亚砷酸组中，男性5例，女性5例，平均年龄（62±5）岁；对照组中，男性7例，女性4例，平均年龄（59±9）岁。每2个疗程观察总有效率和总生存（OS）时间。
亚砷酸组与对照组的中位显效时间分别为8.00个月（6.00~9.00个月）和3.50个月（1.00~24.00个月），总有效分别为3例（3/10）和6例（6/11），两组总有效率差异无统计学意义（P=0.245）；两组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。亚砷酸组中位OS时间10.00个月（8.00~24.00个月），对照组为6.00个月（1.00~69.00个月），两组差异无统计学意义（P=0.900）。
亚砷酸方案治疗复发难治MM不良反应未增加，性价比高。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
多发性骨髓瘤（MM）是B细胞来源的恶性血液系统肿瘤，病死率较高。随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等新药的应用，MM患者生存状况明显改善，但仍面临复发、进展的风险。砷剂在多种肿瘤及除急性早幼粒细胞白血病的恶性血液病中取得了明显疗效。本研究探讨亚砷酸在复发难治MM中的应用价值。
回顾性分析2012年1月至2014年12月我院收治的21例复发难治MM患者的临床资料，其中男性12例，女性9例；诊断采用中国MM诊治指南（2013年修订）标准进行，分期采用Durie-Salmon（D-S）分期标准。复发难治MM的定义参照2015年版国际骨髓瘤工作组（IMWG）指南。MM复发的定义根据前次治疗缓解程度而有所不同，完全缓解（CR）后复发指血中或尿中重新出现M蛋白，骨髓中浆细胞比例超过0.05，以及新出现的MM症状（溶骨性损害、浆细胞瘤或高钙血症）[1,2]；对于未达到CR的患者，其疾病进展（PD）的标准为血清M蛋白、24 h尿轻链或骨髓浆细胞三者至少1项增加25%以上，以及新出现MM症状或原有症状进一步加剧。难治指对现有治疗无反应或在前次治疗结束60 d内发生PD[3]。砷剂应用获得患者及家属的同意并签署知情同意书。
21例患者按治疗方法分为两组，亚砷酸组10例，接受亚砷酸治疗，具体方案为：亚砷酸10 mg，静脉滴注，第1天至第5天，停药3 d，为1个周期，3个周期为1个疗程。对照组11例，接受既往未采用过的方案或应用含有新药（如硼替佐米）的方案治疗。挽救治疗或调整方案：含硼替佐米的方案为硼替佐米1.3 mg/m2，皮下注射，第1、4、8、11天，21 d为1个疗程；其他方案为指南制订的标准方案。
按照2015 IMWG标准评估疗效，按照NCI CTC V3.0标准评价不良反应，每2个疗程结束后进行评估；达到部分缓解（PR）或以上疗效视为治疗有效，观察总有效率、无进展生存（PFS）和总生存（OS）时间。随访截至2015年6月。显效时间为从治疗开始至疗效达PR或以上的时间。
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差（
±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率比较采用寿命表法检验。P<0.05为差异有统计学意义。
亚砷酸组患者平均年龄为（62±5）岁，对照组患者平均年龄为（59±9）岁，两组年龄差异无统计学意义（t=0.807，P=0.430）。两组患者在性别、M蛋白类型及疾病分期分层组间差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。亚砷酸组中位随访时间为18.00个月（2.00~36.00个月），对照组为14.00个月（2.00~36.00个月）。
亚砷酸组与对照组多发性骨髓瘤患者的临床特征比较（例）
亚砷酸组与对照组多发性骨髓瘤患者的临床特征比较（例）
| 组别 | 例数 | 性别 | M蛋白类型 | Durie⁃Salmon分期 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | IgG | IgA | 轻链 | IgM | Ⅰ | Ⅱ | Ⅲ | ||
| 亚砷酸组 | 10 | 5 | 5 | 7 | 1 | 1 | 1 | 0 | 3 | 7 |
| 对照组 | 11 | 7 | 4 | 5 | 3 | 1 | 2 | 0 | 2 | 9 |
| P值 | 0.425 | 0.762 | 0.245 | |||||||
注：对照组为接受既往未采用过的方案或应用含有新药（如硼替佐米）方案治疗的患者
亚砷酸组与对照组治疗有效3例（3/10）和6例（6/11），两组总有效率差异无统计学意义（P=0.245），中位显效时间分别为8.00个月（6.00~9.00个月）和3.50个月（1.00~24.00个月）。
除对照组骨髓抑制出现2例3度骨髓抑制外，两组其他不良反应均为2度以内。心血管系统的不良反应包括胸闷、窦性心动过速及心电图、心肌酶谱等指标的变化，必要时及时停药，加用保护心肌的药物。消化道反应（恶心、呕吐）为主要不良反应。其次为肝功能损害，表现为丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、直接胆红素升高，应用保肝药物后，多数患者在2周内恢复，不需停药。对照组2例3度骨髓抑制，给予刺激因子等对症支持治疗，患者症状好转，其余患者出现轻度骨髓抑制。眼睑及四肢轻度水肿，大部分患者能耐受，未停药。两组中均有部分患者用药数周后发生不同程度的手足麻木，无一例患者因不能耐受而停药。两组不良反应发生率差异无统计学意义（均P>0.05）（表2）。
亚砷酸组与对照组多发性骨髓瘤患者的不良反应比较（例）
亚砷酸组与对照组多发性骨髓瘤患者的不良反应比较（例）
| 组别 | 例数 | 心血管不良反应 | 消化道不良反应 | 骨髓抑制 | 肝损伤 | 水肿 | 周围神经病变 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 亚砷酸组 | 10 | 2 | 3 | 3 | 4 | 2 | 3 |
| 对照组 | 11 | 1 | 8 | 5 | 2 | 1 | 4 |
| P值 | 0.462 | 0.063 | 0.392 | 0.268 | 0.462 | 0.562 |
注：对照组为接受既往未采用过的方案或应用含有新药（如硼替佐米）的方案治疗患者
至随访截止日期，亚砷酸组8例（80.0%）死亡，对照组7例（63.6%）死亡，病死率差异无统计学意义（P=0.367）。亚砷酸组患者的中位OS时间为10.00个月（8.00~24.00个月），对照组患者中位OS时间为6.00个月（1.00~69.00个月），两组中位OS时间差异无统计学意义（P=0.900）（图1）。
注：对照组为接受既往未采用过的方案或应用含有新药（如硼替佐米）的方案治疗患者
亚砷酸在复发难治MM中应用的研究在进一步深入[4]，本研究中，亚砷酸组及对照组（挽救治疗或方案调整）复发难治患者的有效率差异均无统计学意义（P>0.05）。提示亚砷酸在复发难治性MM的治疗中不比传统的强化疗方案、含新药硼替佐米等化疗方案疗效差。有研究报道亚砷酸单药治疗难治性MM的总反应率约为30%[5]，与我们研究结果一致。
本研究的生存分析显示两组间中位OS时间差异均无统计学意义（P>0.05）。提示亚砷酸方案与方案调整包括新药组方案疗效相当，对患者生存获益的影响也相似。虽然亚砷酸组比对照组患者中位OS时间长，但差异无统计学意义。尽管蛋白酶体抑制剂硼替佐米用于治疗初发及难治复发MM取得良好的疗效，但在本研究中未显示出明显区别。本研究中两组生存情况差异无统计学意义，可能原因：硼替佐米方案未能单独列出，无法区分对照组中传统化疗药物与新药方案的区别。这一点从生存曲线中也可以得到证实，对照组中一部分患者生存期较短，另一部分患者生存期较长，这使得两组中位OS时间差异无统计学意义（P>0.05）。故本研究无法准确判断新药与亚砷酸疗效的差别，但至少说明亚砷酸在治疗复发难治MM中有较好疗效。
本研究中，两组不良反应差异无统计学意义（P>0.05）。亚砷酸组的不良反应未显示出比对照组传统化疗药物或硼替佐米新药不良反应更明显。对照组中3度骨髓抑制2例，经积极治疗患者症状控制。我们未对不良反应进一步分组研究，提示亚砷酸组不良反应不比对照组严重。其可能原因在于本研究巩固治疗患者间断用药，避免短时间内砷剂聚集过多而造成危害。慢性砷中毒不仅取决于所用的量，而且取决于个体的易感性，因此用药时应密切注意患者的个体差异。本研究亚砷酸组采用的剂量未出现患者因不能耐受亚砷酸不良反应而退出治疗。总体说明临床应用亚砷酸较安全可靠，但仍应重视监测与预防。
为进一步增强MM细胞对亚砷酸的敏感性，从而减少亚砷酸的用量，起到增效减毒的作用，有学者研究发现亚砷酸作用于许多的细胞靶点，广泛影响信号转导通路。亚砷酸直接抑制骨髓微循环中MM细胞的生长和生长因子的产生，来介导抗MM作用[6]；亚砷酸诱导细胞G1和G2/M期阻滞[7,8]，降低CDK6、细胞分裂周期素2和细胞周期蛋白水平；使细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子p15、p16、p21重新表达增强、去甲基化等，从而影响细胞周期。大量研究表明，MM增生并不明显，主要表现为细胞凋亡受阻；血管新生在其发病机制中也起重要作用。亚砷酸通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）产生，抑制肿瘤血管新生，进而影响骨髓瘤细胞生长[9]。本研究考虑到MM，尤其复发难治MM化疗多疗程时，既往药物心脏不良反应蓄积，MM可能合并心肌淀粉样变，并且MM患者大多为老年，心脏储备功能相对较差，心脏不良反应为亚砷酸严重不良反应。故本研究设计采用亚砷酸10 mg，静脉滴注，并未采用既往急性早幼粒细胞白血病亚砷酸的连续28 d方案，而是调整为第1天至第5天，停药3 d，为1个周期，3个周期为1个疗程。有研究组报道亚砷酸与维生素联合应用时不良反应小，故采用了亚砷酸联合其他化疗药物，如美法仑、亚砷酸、维生素C（MAC方案）。亚砷酸联合美法仑、沙利度胺和硼替佐米治疗对于复发难治性MM取得良好效果，国内外的研究也已显现出其光明前景[11]。
复发难治MM患者大都经历长疗程大剂量化疗，精神负担及经济负担均很重，为了使这部分患者继续坚持治疗，延长生命，使病患家庭不会有过重负担，本研究采用亚砷酸单药方案治疗。亚砷酸方案的成本较低，治疗方案简单，可大大降低患者的经济负担，性价比对于复发难治性MM颇高，给广大经济条件不佳患者带来更好的生命质量。今后尚需进行大样本的随机对照试验以进一步验证本研究结论，并可设计不同亚砷酸剂量、疗程及联合化疗，探讨亚砷酸在MM中的作用，进一步对不良反应进行分级分层对照，可考虑将新药组单独列出来探讨亚砷酸的疗效。并希望通过与亚砷酸的基础研究联合，为复发难治MM的治疗另辟蹊径，对于经济条件不佳的患者也可有更好的选择。
无
